FLT3抑制剂在急性白血病中的研究

伊马替尼成功被批准后不久，由于约在1/3急性髓细胞性白血病（AML)患者上存在受体酪氨酸激酶FLT3的激活突变，出国看病机构爱诺美康了解到，受体酪氨酸激酶FLT3成为一个引人注目的药物候选靶标。实验室研究证明，具有这些突变的FLT3等位基因，以近膜区结构域的内部串联复制（internaltandemduPlications，ITDs)或激酶结构域的点突变的形式出现，在小鼠模型中起驱动癌基因、提供类似BCR-ABL表型的作用。正如甲状腺癌中的RET,没有化合物被特异优化以针对FLT3,但有几个具有FLT3脱靶活性的化合物被用于AML。

出国看病机构爱诺美康介绍，令人失望的是，首先试验的三个化合物[米哚妥林（midostaurin)、来也替尼（lestaurtinib)、舒尼替尼]在复发的AML患者，甚至在那些FLT3突变的患者中只显示临界值的单剂活性。

尽管FLT3作为一个主要损伤有充分的分子论据，但其作为药物靶点还存在问题。药效学研究提供了在肿瘤细胞中FLT3激酶抑制剂作用的证据，但这些影响的大小及持续时间还很难量化，增加了靶点抑制不充分的可能性。的确，所有3个化合物因为其毒性而使其剂量受到了限制，这种毒性被认为不依赖于FLT3。一个更悲观的解释为尽管FLT3对于AML的起始非常重要，但是因为累积了额外的驱动基因组的变化，在肿瘤的维持过程中已不再需要FLT3。如果这是真的，即便是高度选择性的完全的FLT3阻断抑制剂预计也将失败。

但这种观点不被临床现象支持，因为用单剂ABL激酶抑制剂治疗急性发作的慢性粒细胞白血病时，观察到了类似的临床反应，虽然BCR-ABL仅仅是导致疾病进展的众多基因组改变之一，但单剂ABL激酶抑制剂治疗在许多患者中观察到了完全缓解。

尽管FLT3作为药物靶点的可行性令人悲观，但有数种药物正在走向药物注册授权试验。米哚妥林，早期化合物中的一种，在复发的AML中显示了其令人失望的单剂活性。但在新诊断的AML患者中，正在进行与标准诱导化疗联合用药的随机瓜期试验。

单臂II期试验研究已表明，与以前的研究相对照，FLT3突变患者具有更高和更持久的缓解率。第2个化合物AC220,是第二代FLT3抑制剂，在FLT3突变复发的AML患者中有更强效特异的单药活性，准确说是那些用米哚妥林和其他治疗失败的患者。一些治疗有效的患者由于存在FLT3激酶结构域的耐药相关突变而后期复发，证实了FLT3是一个AML的治疗靶标。假设这些化合物在AML中被证明是成功的，在那些与FLT3突变相关的罕见的小儿急性粒细胞白血病中考察它们的活性是非常重要的。

出国看病机构爱诺美康介绍，虽然对于FLT3抑制剂仍然没有定论，AML早期化合物的失败让人想起早期黑色素瘤中RAF和MEK抑制剂的失败。总的来说，这些例子强调了使用优化的化合物来确证分子基础假说的重要性，并强调招募有相关分子病变的患者进人药物试验。