mTOR抑制剂的其他适应证：乳腺癌和TSC突变型肿瘤

两个针对mTOR的适应证的出现都是基于实验室研究，来自于不同的研究角度。海外看病机构爱诺美康了解到，雌激素受体（ER)治疗乳腺癌的临床前研究表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)途径的激活可能是耐药机制的原因，并且可以通过联合ER相关药物和雷帕霉素结构类似物如依维莫司来克服这一耐药表现。

海外看病机构爱诺美康了解到，证据表明，一些疾病进展期的女性在接受芳香化酶抑制剂来曲唑的同时加入依维莫司能够临床受益。已经启动了随机试验比较了依维莫司联合依西美坦和单独依西美坦（称为BOLERO-2)，或依维莫司联合他莫昔芬和单独他莫昔芬（称为TAMRAD)。这两项研究证实，联合用药能够明显改善单一的芳香酶抑制剂治疗失败的转移性乳腺癌患者的进展时间，因而FDA批准了依维莫司/依西美坦的联合用药。PI3K途径和激素受体信号之间（ER在乳腺癌，雄激素受体在前列腺癌）存在交互作用的证据为联合用药的临床获益提供了分子证据，目前正在转移性前列腺癌中进行研究。

然而，从结节性硬化症儿童遗传学出现了另一个雷帕霉素结构类似物治疗的指征，结节性硬化症由于结节性硬化复合物1(TSC1)和TSC2的功能缺失性突变引起，TSC1和TSC2编码蛋白错构瘤蛋白（hamartin)和结节蛋白（tuberin)，作用于mTOR上游的PI3K信号通路。

实验室研究表明，TSC1或TSC2缺失的细胞对雷帕霉素结构类似物极其敏感，在结节性硬化症患者中的临床试验显示，28个良性室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)患者中21个出现了缩小。TSC缺失肿瘤对于mTOR的遗传学依赖在膀胱癌中也有发现。一个全面DNA测序的引人注目的例子可以帮助提供对罕见临床表型的认识，研究人员检测了膀胱癌依维莫司II期临床试验中单个完全应答患者的肿瘤基因组，发现TSC2体细胞突变及第二个基因NF2的体细胞突变，NF2也控制mTOR的激活。这里还有一些其他例子，在有良好反应的患者进行回顾性的基因组分析已引导国家努力捕捉这些病例，以及在相关肿瘤基因型的患者进行前瞻性临床试验而并不考虑肿瘤的组织学来源（称为篮子试验）。

目前还不清楚为什么雷帕霉素结构类似物在其他类型的肿瘤中失败。海外看病机构爱诺美康介绍，一个可能的解释是，PI3K通路突变与其他减轻对雷帕霉素结构类似物灵敏度的通路的改变同时发生。另一种可能就是，由mTOR调节的抑制上游受体酪氨酸激酶信号的负反馈环中断。由于负反馈的丢失雷帕霉素结构类似物错误地通过PI3K增强上游信号。一个主要后果是AKT活化的增强，通过一系列信号通路下游底物增强细胞增殖与生存（除了TORC1，雷帕霉素结构类似物能保持其抑制作用)。这个问题可以通过将雷帕霉素结构类似物与反馈环中的上游激酶抑制剂，如HER酶或IGFR相结合来克服，阻断雷帕霉素结构类似物对于PI3K活化的副作用。