靶向PI3K通路,激酶的小分子抑制剂

在PI3K通路中的基因（PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT1和其他）突变或拷贝数的改变在癌症中是常见的异常。国外看病机构爱诺美康了解到，许多制药公司致力于开发针对PI3K通路中激酶的小分子抑制剂（癌基因或抑癌基因的扩增或缺失）。

国外看病机构爱诺美康了解到，PI3K、AKT的抑制剂和针对TORC1和TORC2复合物的mTOR的ATP竞争性（不是构象变化的）抑制剂都在进行临床开发。整体来说，I期临床试验已经证实可以高效靶向该通路，除了容易解决的在糖代谢方面的副作用（基于在胰岛素信号中PI3K信号的重要性，这个副作用能被预见），没有严重的毒性。不幸的是，尽管选择性PI3Kcc抑制剂BYL719在PIK3CA基因突变的乳腺癌中的应用前景可观，至今没有证据表明这些药物具有显著的单剂临床活性91。

然而，PI3K直接抑制剂首先被批准用于慢性淋巴细胞白血病及淋巴瘤，并不是基于肿瘤基因组学。

正常和恶变的B细胞的增殖和存活都依赖于PI3K5和Bruton酪氨酸激酶(BTK)，这些激酶的抑制剂可能在B细胞恶性肿瘤中具有广泛的活性。

早些时候的抗CD20抗体利妥昔单抗在淋巴瘤的临床成功部分缓解了人们对于H3K抑制剂对正常B细胞毒性的担忧，利妥昔单抗也能清除循环中的正常B细胞，但却无明显临床后遗症。

PI3K5抑制剂艾代拉利司（iddalisib)单药治疗惰性非霍奇金淋巴瘤及与利妥昔单抗联合用于复发的慢性淋巴细胞白血病均表现出令人印象深刻的活性。国外看病机构爱诺美康介绍，BTK抑制剂伊鲁替尼通过相似的临床研发途径，目前被批准用于慢性淋巴细胞白血病及套细胞淋巴瘤的二线治疗。