激酶抑制剂的组合诱导反应和预防抵抗性

临床前研究表明，作为抗癌药物的激酶抑制剂的组合可以充分发挥其抗癌效力。出国就医机构爱诺美康了解到，常见的原理是，针对在不同通路同时发生突变的问题，减轻对单一的驱动癌基因的依赖。

出国就医机构爱诺美康了解到，好的例子是在RAS/MAP激酶通路（RAS或BRAF基因）和PI3K通路（PIK3CA或PTEN基因）都有基因突变的癌症。在小鼠模型中，这种双重突变的肿瘤无法响应AKT抑制剂或MEK抑制剂的单剂治疗。然而，联合治疗可以引起肿瘤显著消退。

同样，KRAS驱动的肺癌的遗传工程小鼠只对R3K抑制剂和MEK抑制剂的联合治疗有响应。

迄今为止，不同的PI3K通路和Ras/MAP激酶通路抑制剂的联合治疗试验遭遇了挑战，因为连续合用PI3K和RAS/MAP激酶抑制剂产生了相关毒性。

许多类型肿瘤，确实对单剂激酶抑制剂治疗有反应，但是，尽管持续性地使用抑制剂治疗，仍然有复发。

研究“获得性的”激酶抑制剂抵抗的原因揭示了两个主要的机制：

①药物靶点的激酶结构域的新突变阻止了抑制作用；

②由一个平行激酶通路激活绕过了驱动激酶信号。在这两种情况下，解决方案是联合治疗，以防止出现抗药性。这种联合用药的方法在BCR-ABL激酶结构域突变引起的对伊马替尼抵抗的慢性粒细胞白血病得到了证实。第二代ABL抑制剂达沙替尼和尼罗替尼对大多数伊马替尼抵抗的BCR-ABL突变型是有效的，当初是被批准为用于伊马替尼抵抗的慢性粒细胞白血病的单药治疗。这两种药物已被证明在慢性粒细胞白血病的前期治疗优于伊马替尼，由于效能增加和获得性耐药的减少。然而，有一种BCR-ABL突变称为T315I，对所有这三种药物都有抗药性。第三代ABL激酶抑制剂普纳替尼（Ponatinib)阻断T315I，在T315I突变的CML患者的II期临床试验中显示了活性,从而被FDA批准上市。然而，严重的血管闭塞性事件，如脑卒中和心力衰竭等后续报道，导致其从市场撤出，随后批准在T315I突变的患者中限制性使用。类似的方法在其他疾病如表皮生长因子受体突变的肺癌中正在试验中，这些疾病对一线激酶抑制剂的获得性抵抗也与靶向激酶突变相关。不可逆的EGFR抑制剂如CO-1686和AZD9291已经被报道有良好的临床结果。

临床开发激酶抑制剂合用以防止产生获得性耐药相对比较简单。由于一线药物已经获得批准，决定药物组合成功的标准是改善反应的持续时间。当两种实验性化合物连用，它们都未显示明显的单剂活性（如PI3K通路抑制剂和MEK抑制剂）时，情况会更复杂。旧的指南要求四臂研究，即比较每一个单一的药物与组合及对照组，才能获得药物组合的批准。

这种设计可能使药物研发者及患者失去信心而不愿意进人试验，因为它需要大的样本量，FDA已经就联合用药发布了新的指南，需要双臂配准研究比较联合用药常规治疗。出国就医机构爱诺美康介绍，为了将两种药物安全组合，一个更具挑战性的问题可能是剂量和方案的优化。正如几十年前化疗联合的发展，选择没有重叠毒性的化合物，以达到每种药物的足够剂量是很重要的。