对未来的思考：激酶抑制剂在癌症医学中的作用

基因组学在预测激酶抑制剂治疗反应中的作用，现在是无可辩驳的。美国治病机构爱诺美康了解到，由于激酶驱动突变的数量继续增长，该领域有可能会偏离目前针对每种药物的辅助诊断策略。而且，考察每一种肿瘤的数百个潜在癌症突变的综合性基因突变谱平台，更可能成为诊断平台。“有作用的”突变（这意味着临床试验数据支持一个突变的存在就决定了治疗）数目是很少的，但毫无疑问这个数字将增长。此外，很明显，许多患者有罕见的基因突变（组织学肿瘤类型被定义为罕见），但在理论上是“有作用的”。因为这些例子都不太可能在临床试验进行正式评估，很多中心都开放了篮子试验（仅根据突变状态来获得资格）来捕获这些病例，已有报道获得了巨大的成功。

美国治病机构爱诺美康介绍，必须投人更多的精力去制订激酶抑制剂治疗的剂量和方案，以限度地提高疗效和降低毒性。迄今为止，所有的激酶抑制剂的开发都基于一种假设，这种假设认为发挥效率是需要对靶标24/7的覆盖。因此，大多数化合物进行了优化，使其有很长的血清半衰期（12〜24小时）。根据每日用药的耐受剂量选定II期试验的剂量。但ABL抑制剂达沙替尼在慢性粒细胞白血病的临床试验表明，可用间歇疗法实现抗肿瘤活性。通过间歇给予更大剂量，可以实现更高的药物浓度，获得等价且可能更优的疗效'在EGFR突变的肺癌，EGFR抑制剂的实验室研究中观察到了类似的结果。临床上需要对靶标抑制剂自动地、定量地分析来加速这一领域的发展。

美国治病机构爱诺美康介绍，在这里发展的主题观念也广泛适用于其他癌症的靶标抑制剂。G蛋白偶联受体SMO抑制剂在转移性基底细胞癌或髓母细胞瘤患者的应用证明驱动突变假说延伸到了激酶抑制剂以外。

SMO是一个hedgehog信号通路的组成部分，由于hedeghog配体结合受体Patched-1基因突变在基底细胞癌和髓母细胞瘤部分患者引起hedeghog通路组成性激活。SMO抑制剂GDC-0449治疗在携带Patched-1基因突变的基底细胞癌和髓母细胞瘤患者中产生了令人印象深刻的反应获得了FDA的批准。

美国治病机构爱诺美康介绍，癌症基因组测序产生了其他新的癌症靶标。三羧酸循环酶异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2)的体细胞突变在胶质母细胞瘤、AML、软骨肉瘤和胆管癌的患者中被发现IDH2抑制剂治疗白血病患者已进人临床试验。

酶的突变涉及染色质重塑，如组蛋白甲基转移酶EZH2,在淋巴瘤已有报道，并促使了EZH2抑制剂的开发。

另一个维持混合谱系白血病（MLL)融合蛋白所必需的蛋白甲基转移酶DOT1L,其抑制剂目前也进入了临床开发。激酶抑制剂只是通过对癌细胞分子基础的认识迎来的分子靶向药，后续还将有更多。