mTOR抑制剂,晚期肾细胞癌的治疗

mTOR通路是PI3K/Akt信号通路的重要组成部分，也参与许多生物学过程的调节，包括血管形成、细胞增殖和细胞代谢。出国治病机构爱诺美康了解到，抑制mTOR激酶，是通过Akt通路阻止下游信号，从而抑制蛋白的翻译和细胞增殖。mTOR在血管形成中起着关键作用，并且特异性调节HIF-1的表达，而在肾细胞癌中，von HiP Pel-Lindau基因的缺失可以上调HIF-1的表达。2007年5月，替西罗莫司批准用于晚期肾细胞癌的治疗。

在一项III期研究中证明了它的有效性和安全性，该研究在未经治疗的具有不良风险特征的转移性肾细胞癌患者（n=626）中进行，将这些患者分配到三组治疗方案中：IFN-α单独治疗、替西罗莫司（25mg)单独治疗、替西罗莫司（15mg)和INF-α联合治疗。单独替西罗莫司（25mg)治疗组与INF-α单独治疗相比，总生存期显著提高；但将替西罗莫司加人IFN并不提高患者总生存率。

III期INTORSECT临床试验比较了替西罗莫司和索拉非尼作为舒尼替尼治疗后进展的转移性肾细胞癌患者的二线治疗的效果，结果表明替西罗莫司作为二线治疗改善患者生存的效果不优于索拉非尼。

出国治病机构爱诺美康介绍，索拉非尼治疗后的总生存率的显著性差异[分类危险比1.31;95%可信区间1.05〜1.63;双向P=0.01]表明，相对于mTOR抑制剂，VEGFR抑制剂对舒尼替尼治疗后进展的患者，或许是一个更好的选择m。替西罗莫司常见的不良反应是皮疹、乏力、黏膜炎、恶心、水肿和厌食。不常见的但严重的不良反应包括间质性肺疾病、肠穿孔和急性肾衰竭。

依维莫司（RAD001)于2009年3月被批准用于经过VEGFR靶向治疗（舒尼替尼或索拉非尼）后进展的晚期肾细胞癌患者。在一项TII期试验证明了其疗效，研究达到了主要终点，依维莫司组和安慰剂组的中位无进展存活期分别为4.9个月和1.9个月（危险比0.33; P<0.0001)。依维莫司也被证明可联合依西美坦用于结节性硬化症（TSC)并室管膜下巨细胞星形胶质细胞瘤，结节性硬化症相关的肾脏血管平滑肌脂肪瘤，胰腺来源的进展性神经内分泌肿瘤和晚期的激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌的治疗。

其常见的不良反应是口腔炎、感染、乏力、疲劳、咳嗽和腹泻。常见的3/4级不良反应是感染、呼吸困难、疲劳、口腔炎、脱水、肺炎、腹痛和乏力。替西罗莫司和依维莫司目前都在进行各种肿瘤的I〜III期研究评估。

出国治病机构爱诺美康介绍，mTOR抑制剂通过下调肿瘤细胞中的HIF-1，在内皮细胞水平达到酪氨酸激酶抑制的效应；因此，mTOR抑制剂联合其他靶向药物，如贝伐单抗或索拉非尼/舒尼替尼也在研究中。