抗血管生成治疗的治疗抵抗

临床经验表明，尽管血管生成抑制剂试验已有十年之久，但由于肿瘤引发逃逸耐药，VEGF靶向治疗通常仅能延长癌症患者几个月的生存期。美国治病机构爱诺美康了解到，VEGF抑制剂的治疗抵抗可以在肿瘤晚期观察到，抗血管生成制剂引起肿瘤生长抑制，经历初始的一段时间后，肿瘤在治疗过程中重新生长。这种抗性涉及肿瘤血管生成的再次激活，以及其他促血管生成因子表达增加。

美国治病机构爱诺美康了解到，随着病情的发展，冗余通路可能牵涉其中，VEGF被其他血管生成途径取代，需要加入第二代血管生成抑制剂，靶向这些辅助生长因子和（或）它们活化的受体途径，或使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂抗血管生成药物（如舒尼替尼、索拉非尼）。然而，也会出现对这些药物的抵抗，表明存在其他通路介导血管生成治疗的抵抗。

此外，肿瘤细胞具有P53基因的遗传改变，在低氧条件下表现出较低的凋亡率，这可能会减少对血管供应的依赖，因此，影响肿瘤细胞抗血管生成治疗的反应性。肿瘤变异性细胞对缺氧耐受，从而对血管生成和血管重塑依赖性较少，导致血管稳定，肿瘤变异性细胞的选择和过度生长也可以解释抗血管生成药物的抵抗。获得性耐药其他可能的机制包括肿瘤血管对抗血管生成制剂的敏感性降低，肿瘤通过反弹性血管重建和血管共择而重新生长。有趣的发现之一是，虽然内皮细胞被假定为遗传稳定的，但是它们可以在某些情况下出现遗传异常，并因此获得抗性。

研究表明，VEGF靶向疗法不仅能诱导原发肿瘤的缩小，抑制肿瘤的进展，但是也可能启动增加恶性程度机制，促进肿瘤侵袭和转移。对抗血管生成治疗的抗性机制涉及肿瘤和宿主介导的通路，而且在疾病进展的不同阶段存在不同的效果。特别的是，抗血管生成药物抗性的机制涉及肿瘤介导的通路，对治疗产生的固有或者获得性反应，或者涉及宿主介导的通路，宿主对治疗产生直接反应或者对肿瘤细胞发出的信号产生间接反应。

综上所述，抗血管生成治疗可增强肿瘤的侵袭和转移，促进和（或）加速微小肿瘤疾病的进展，因此降低患者总生存。美国治病机构爱诺美康介绍，了解在使用抗血管生成药物治疗后的耐药机制，无论是内在性或获得性的，对发展策略、优化VEGF抑制剂都是必要的。识别耐药的生物标志物和介导耐药的因子是同等重要的，因为可靠的生物标志物的发展，对检测血管形成抑制剂的抗性逃逸价值不可估量。