前列腺癌的分子亚型

尽管ETS融合的预后价值仍然未明，前列腺癌的分子特征经常始于通过原位杂交荧光或免疫组化手段检测ETS融合状态。美国就医机构爱诺美康了解到，转录组、基因组和表观遗传分型研究已经证明，ETS融合阳性的前列腺癌与ETS融合阴性疾病之间存在生物学上的不同。例如，某些损害，如PETN或TP53抑癌基因的缺失或突变，显著富集于ETS阳性癌症中。令人称奇的是，其他的一些变化，如RAF融合、SPOP突变、CHD1缺失和SPINK1过表达，只发生在ETS阴性癌症中，因此为这些变化界定前列腺癌的不同生物学亚群提供了证据，也为界定前列腺癌的分子亚型提供了框架。这些潜在的亚型在下面的段落中进行了描述。

在RAF和RAS家族成员中的基因融合和已知的激活性突变也已经于1%〜2%的前列腺癌中被鉴定出来。RAF编码一个丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，而RAS编码一个GTP酶。RAF-RAS+肿瘤没有ETS融合、SPOP突变、CHD1缺失和SPINK1过表达。RAF和RAS均作为丝裂原激活蛋白激酶（MAPK)通路的信号中间体，而RAF和RAS活化可能会提高雄激素受体的转录活性。值得注意的是，RAF/RAS/MAPK通路的激活性事件可以被已有的激酶抑制剂靶向。

美国就医机构爱诺美康了解到，SPOP突变代表局部前列腺癌极常见的点突变，发生率为10%〜15%。SPOP编码基于Cullin3的E3泛素连接酶的底物识别成分。多发性突变只位于SPOP区域内，后者形成底物结合裂缝，表明它们阻止底物的结合。以往的研究表明，SPOP底物包括AR和它的共激活子SRC-3,并且SPOP突变导致雄激素信号增强。SPOP突变型前列腺癌有一种独特的基因组特征：除了仅发生于ETS阴性的病例中，SPOP突变也与TP53的突变/缺失相互排斥，并通常缺乏PI3K通路变化。此外，SPOP突变与CHD1缺失显著关联，后者为一种在重塑染色质状态中起作用的DNA结合蛋白。值得注意的是，与其他前列腺癌比较，CHD1缺失型病例包涵它们的基因组重排的数量显著增加。因此，SPOP突变和CHD1缺失似乎定义了一种独特的ETS阴性的前列腺癌亚型。

SPINK1是一种在约10%的前列腺癌中过表达的分泌型蛋白酶。尽管SPINK1过表达仅存在于ETS阴性的病例中，SPrNKI过表达却可以与SPOP突变和CHD1缺失同时发生，表明多种变化可以定义这种ETS阴性的前列腺癌亚型（图16.4)。SPINK1与表皮生长因子（EGFR)相互作用来介导其肿瘤效应，启示SPINK1阳性前列腺癌可以经EGFR抑制而得以靶向。

后期，近期的一项研究确定了一种ETS阴性前列腺癌亚型，可被成纤维细胞生长因子受体（FGFR)的存在所定义，在这种情况下，FGFR2基因定位于一种雄激素调控蛋白的下游，导致雄激素驱动性FGFR2过表达。尽管这些FGFR融合很少见，它们至今并没有被发现与之前提到过的其他的亚型同时发生。

美国就医机构爱诺美康介绍，总体上，先前描述的结果表明前列腺癌分子亚型的存在，其中的几个相互排斥并代表生物学上的独特疾病。随着研究中这些亚型的生物学被阐释，对于每一种亚型的治疗手段被进一步研究，医生们将有望极终能够利用一种简单的分子条形码（如ETS/SPINK1/SP0P/CHD1/RAS-RAF/FGFR状态）来推进个性化治疗。