高外显、低频率的乳腺癌易感基因

高外显、低频率的乳腺癌易感基因，约50%的显性遗传的遗传性乳腺癌是BRCA1和BRCA2基因突变引起的。出国医疗机构爱诺美康了解到，这些突变引起乳腺癌的相对危险度是妇女普遍人群相对危险度的10〜30倍，造成一生中近85%的乳腺癌进展的风险。BRCA1和BRCA2基因突变携带者在普通人群中十分罕见，但是，在某些人群中患病率相当高，特别是在德裔犹太人中，其携带率为1/40。

出国医疗机构爱诺美康了解到，已确定BRCA1和BRCA2基因有超过一千种生殖细胞突变。致病突变，往往会造成截短的蛋白产物，也存在干扰蛋白质功能的突变。

有意思的是，致病的BRCA1和BRCA2基因突变的外显性和癌症的发病年龄在家族之间和家族成员内部是不同的。

特定的BRCA突变，以及基因-基因和棊因-环境相互作用是BRCA相关的癌症风险的潜在调节因子，是目前活跃的研究领域。这些风险的变异性可以由遗传调节来解释，遗传调节在BRCA1和BRCA2突变携带者都是不同的。BRCA1/2调节研究联合会（Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2，CIMBA)已经初步鉴定了这些等位基因。

常见的已鉴定过的修饰调节BRCA1/2的单核苷酸多态性（SNP)，如图列出了它们的基因位置、相关风险和频率。出国医疗机构爱诺美康介绍，已发表研究的证据表明，这些修饰性的SNP可多次组合，因此根据存在的风险等位基因的数量可显著地改变突变携带者的风险除了回顾性研究，近期，前瞻性评估了常见的乳腺癌易感等位基因赋予未受累的BRCA1/2突变携带者的癌症风险。风险评分根据7个BRCA2相关的变异和4个BRCA1相关的变异被分为三组。根据以上三组分类，在BRCA2突变携带者中，乳腺癌风险是明显不同的；风险极高1/3的妇女在70岁时患乳腺癌风险为72%，而在风险极低1/3的妇女患乳腺癌的风险则为20%。根据风险评分分类，BRCA1突变携带者无显著差异。

针对BRCA基因相关肿瘤产生特异性治疗作用。PARP1是一种通过碱基切除，作用于单链DNA修复的细胞酶，是主要的替代性DNA修复途径。当PARP的抑制应用于一个内在双链DNA修复缺陷的情况时，如在BRCA相关的肿瘤细胞，细胞没有足够的DNA修复机制，并极终引起细胞周期阻滞、染色体不稳定、细胞死亡。

鉴于散发的基底样乳腺肿瘤的表型与BRCA1基因相关乳腺癌的相似性，散发的基底样乳腺肿瘤可能也会表现出对PARP抑制的敏感性。

临床II期研究目前正在尝试将PARP抑制剂应用于BRCA基因相关和基底样非BRCA基因有关的乳腺肿瘤中。对于PARP抑制剂的优化使用还有很多需要了解。当前的挑战包括（但不限于）确认治疗反应稳定的预测性生物标志物，可以指导患者筛选和了解PARP抑制剂在临床开发中的变化。

至近的临床前研究阐明了效力差异和作用机制的差异，而且正在进行的临床试验的结果将需要在这方面进行解释。此外，极近的研究也确定了对PARP抑制剂的抗性机制。出国医疗机构爱诺美康介绍，这些重要机制之一包括BRCA1/2基因的二次突变恢复了基因开放阅读框架，因此，恢复了DNA修复功能活性使得肿瘤对PARP抑制剂具有抗性。其次，BRCA1缺陷细胞中肿瘤蛋白p53结合蛋白1(TP53BP1)的缺失可以恢复DNA修复活性,这也可能造成药物抗性。