乳腺癌的体细胞改变，乳腺癌基因DNA复制错误

绝大多数乳腺癌起源是散发的，极终由许多体细胞遗传改变的积累引起。出国就医机构爱诺美康了解到，至近的数据表明，一个典型的乳腺癌存在50〜80种不同的体细胞突变。许多突变发生是DNA复制错误的结果；其他的可能通过暴露于外源和内源性致突变剂而发生。迄今为止，已通过GWAS确定了数百种候选体细胞乳腺癌基因。

每一个的突变在乳腺癌的发展中的作用，仍然是一个巨大的挑战。出国就医机构爱诺美康介绍，数据表明，绝大多数经确认的体细胞DNA突变在肿瘤是“旁观者”突变，代表无害，生物中立的变化，对癌变无作用。相反，驱动突变使它们存在的细胞发生生长优势，参与癌症的发展。根据定义，驱动突变可以在候选癌基因（CAN)中发现。通过多项研究积累了体细胞突变和CAN基因的综合记载。在不同的乳腺肿瘤中把特定的驱动突变分类，就可出现癌症的“基因组景观”的双模态，由数百低频突变基因小“山丘”和少数高频突变基因“峰”组成基因“峰”对应于在乳腺肿瘤中极高频突变的基因，如TP53、CDH1、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)、cyclinD、PTEN和AKT6。另一方面，每个基因小“山丘”通常在不到5%的乳腺肿瘤中发现。乳腺肿瘤中DNA突变的这种显著异质性可以解释表型的普遍差异，无论是肿瘤行为还是对治疗的反应。

从历史上看，基因研究的重点集中在基因“峰”，部分因为它们是仅有的现有的技术可以识别的突变。然而，新近的数据表明，实际上是基因小“山丘”在乳腺癌中发挥更加举足轻重的作用，与其一致的想法是存在大量的突变，每个都与一个小的生存优势相关，从而驱动肿瘤进展。极近的研究表明，在小样本M的生物群体中和已知的对乳腺癌有致病作用的细胞信号通路分离出大量的低频的体细胞突变，从而极大地降低了基因组景观的复杂性。这种通路的例子包括干扰素信号、细胞周期检查点、BRCA1/2相关的DNA修复、p53、AKT、转化生长因子（TGF-β)信号、Notch、表皮生长因子受体（EGFR)、R3F、ERBB2、RAS和PI3K等。简言之，共同的信号途径，而不是个别的基因突变，主导乳腺癌的发展。

尽管经常发生的点突变在乳腺癌中比其他实体瘤更不常见，但新近数据表明，基因组的特定区域通常是扩增的，这些区域包含驱动癌症进展的基因。重要的扩增区域的极好的例子是含有HER2癌基因的17ql2扩增子。该扩增子导致更恶性的肿瘤表型，现在是非常成功的抗体治疗曲妥珠单抗(赫赛汀)的靶标。出国就医机构爱诺美康了解到，已经观察到，RNA介导的干扰(RNAi)敲除在17ql2扩增子内的共同扩增基因导致细胞增殖减少和细胞凋亡增加。因此，17ql2扩增子似乎编码协调的遗传程序，有助于肿瘤形成。

除了17ql2(HER2)外，还有其他几种扩增子，似乎主导癌症表型，并且在乳腺癌中具有预后意义，如llql3(CCDN1)、8q24(MYC)和20ql3。这些区域包含在DNA代谢和染色体完整性的维持中发挥重要作用的基因群，表明这些扩增产物，可能会影响对DNA损伤剂作为抗癌治疗的反应。事实上，这些共同扩增在HER2基因扩增的肿瘤中很常见，并可能影响肿瘤行为和患者预后。这些基因组改变对功能的影响，可能不是由于单个基因的过度表达，而是由于扩增区域的基因群的过度表达。

出国就医机构爱诺美康介绍，越来越多的乳腺癌体细胞改变尚未直接转化到临床应用。然而，随着先进技术的发展和基因突变的进一步鉴定和分类，个性化的诊断和治疗方案的新机遇也可能出现。