结直肠癌的分子机制及结直肠癌多阶段模型

在美国，结直肠癌（colorectalcancer，CRC)的累计发病风险为6%，而在有结直肠癌家族史的人群中风险增加约4倍。美国看病机构爱诺美康了解到，但是只有低于5%的病例发生在有遗传易感综合征的患者。因此，大部分结直肠癌都被认为是散发病例，虽然有20%〜30%的病例可能具有家族遗传基础（尽管缺乏已知的生殖细胞缺陷）。

全基因组关联（GWA)分析研究表明，至少有20个等位基因可增加患结直肠癌的风险。美国看病机构爱诺美康介绍，特征性的体细胞突变、DNA修复缺陷、染色体不稳定和表观遗传的改变都促进了结直肠癌的发展。易感因素与体细胞突变的研究能协助我们深入了解结直肠癌的分子机制并将其作为肿瘤遗传研究的范例。

结直肠癌多阶段模型

腺瘤-腺癌阶段序列（adenoma-carcinomasequence)的演进模型能很好地说明结直肠癌的遗传学基础。美国看病机构爱诺美康了解到，结直肠癌总是在良性癌前息肉中产生，良性癌前息肉表现为上皮细胞过度增殖、非典型增生及异常分化等特征，且有时可见组织侵袭灶。

有蒂息肉是明显的癌前病变，大于lcm的息肉约有15%的风险在10年内发展为恶性肿瘤；内镜切除这些腺瘤可以减少结直肠癌的发病率和死亡率、在美国70岁以上的人群中，息肉的发病率高达50%,而结直肠癌的发病率仅为6%，这是因为只有少数腺瘤进展成侵袭性肿瘤，促进侵袭和恶变的顺序异常要经过10〜30年的累积。

非经典腺瘤，如增生息肉，以前被认为发展为侵袭性结直肠癌的可能性很小，但是现在已经确认了两个锯齿状的前体病变。细胞学上不典型增生的锯齿状腺瘤偶尔也会演变为具有染色体不稳定和KRAS突变的结直肠癌。而没有细胞学不典型增生的锯齿状腺瘤可以演变为具有微卫星不稳定（MSI-hi)、BRAF突变和丰富的CpG岛甲基化的结直肠癌。约8%的散发性结直肠癌起源于这样的病变，保留典型的锯齿状上皮细胞核的形态，预后相对较差。

结肠癌示意图

美国看病机构爱诺美康介绍，虽然肿瘤进展可能是由于遗传学（体细胞突变）或表观遗传学（与DNA序列无关），但我们目前对于前者的了解比后者更多。某些基因的改变会导致肿瘤的发生：癌基因、抑癌基因，包括DNA修复基因和那些帮助控制其他基因的基因（表观遗传修饰）。选择性的突变高频出现在不同的肿瘤类型和不同的分期，形成了典型突变顺序，虽然突变的顺序可以改变，而且大多数肿瘤不会携带所有的突变。这些突变事件是肿瘤作为一种细胞生存、生长和侵袭的自然限制机制被破坏的多因素疾病的有力证据。几乎没有与特定的病理特征或患者生存强烈相关的特定突变，大部分突变影响多种细胞功能。但是特定的基因型可以定义结直肠癌的亚型和对于某些治疗的反应。MSI-hi亚型通常发生在升结肠，具有较好的预后；辅助氟尿嘧啶治疗对该类型II期患者几乎无效。KRAS或BRAF突变，约占结直肠癌患者的50%，对表皮生长因子抗体治疗不敏感,而且是这种治疗的禁忌证。随着新疗法进人临床，其他分子特征的预后和预测价值将会变得更加清晰。同吋，特定的突变揭示了在结肠细胞的正常调控，可能指导未来的预防策略和关键药物开发的信号转导途径。