结直肠癌遗传学动物模型

20余年深入的分子机制研究让我们了解结直肠癌，包括腺瘤-腺癌阶段序列、罕见家族性综合征、Wnt-RSPO-β-catenin通路、通过KRAS-BRAF-EGFR信号和PIK3CA-Akt-mTOR通路的EGFR信号等的关键独立步骤。国外医疗机构爱诺美康了解到，结合结直肠癌全基因组分析和动物肠隐窝生物学的深人研究，庞大的知识储备使现在可以建立一个连贯的结直肠癌疾病启动与进展模型。

国外医疗机构爱诺美康介绍，人类和小鼠肠道细胞的性质和遗传学的相似性使实验小鼠在结直肠癌的研究中很有价值。多发性小肠肿瘤种属小鼠（multiple intestinal neoplasia，Min)具有Ape截短突变，其表型类似于有肠腺瘤的人类FAP综合征，尽管肿瘤主要在小肠形成。ApcMin小鼠是肠息肉遗传分析和异常的Wnt信号研究的重要模型，但其他APC突变体也有研究价值。

D716等位基因突变导致腺瘤数量增加，都有野生型拷贝的丟失,而更大部分Apcl638N突变腺瘤在结肠发生;ApcPirc大鼠在1137位出现终止密码子，超过一半的肿瘤出现在结肠。小鼠Β-catenin的N端降解结构域缺失导致蛋白稳定，诱导广泛的肠息肉产生。在肠道上皮表达活化的Kras等位基因（其他方面正常小鼠）几乎不影响细胞信号或增殖，但与人类结直肠癌相似，在APC突变背景Kras的表达导致肠道祖细胞的增殖并加速腺瘤的进展。国外医疗机构爱诺美康介绍，相比之下，激活的Bmf导致肠道隐窝增生，随后产生Wnt和ERK信号失调的侵袭性癌。小鼠DNA MMR基因的失活导致更多淋巴瘤而不是肠道肿瘤，一些突变体既不导致淋巴瘤也不导致肠道肿瘤而是显示了其在减数分裂中的作用；但是，MMR对保护细胞免于突变和恶变是必要的。