富马酸水合酶基因（FH）突变的功能影响研究

在遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌患者的淋巴母细胞系中，富马酸水合酶（FH）突变可以导致FH活性下调20%〜80%。美国就医机构爱诺美康了解到，与截短突变相比，遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(HLRCC)相关的错义突变明显降低FH基因的活性,表明突变的FH单体以显性负性的模式改变了FH的四聚体的构象。

美国就医机构爱诺美康介绍，在HLRCC,FH活性的丢失导致了富马酸的积聚，由于三羧酸循环阻滞也导致了少量的琥珀酸的积聚。Pollard等证实,富马酸水合酶和琥珀酸的积聚导致了HIF-lα和HIF的靶基因（VEGF、BNIP)的升高，引起HLRCC相关的子宫肌瘤的微血管密度增高。

Isaacs等表明，富马酸的积聚竞争性抑制HIFPHD共底物2-酮戊二酸，稳定HIF-lα，导致PHD功能的丧失，使HIF-lα从蛋白酶体降解中释放出来。这种FH活性的丧失引起的伪缺氧，驱动了HIF-lα的稳定，上调被HIF诱导的基因，促进HLRCC相关的肾肿瘤的侵袭特性。

Xiao等已经证明，积累的琥珀酸和延胡索酸可以作为多种a-酮戊二酸-依赖的双加氧酶的竞争性抑制剂，美国就医机构爱诺美康介绍，包括组蛋白去甲基化酶和5-羟甲基胞嘧啶酶的10-11易位（TET)家族，导致更多组蛋白和DNA甲基化的整体改变。

近来，Sudarshan等证明，在HLRCC来源的细胞系中，FH基因的突变导致葡萄糖介导的反应性，活性氧（ROS)的产生和活性氧依赖的HIF-lα的稳定，支持伪缺氧驱动的另一个机制能够促进HLRCC的肾肿瘤的形成。而且，美国就医机构爱诺美康介绍，Sullivan等检测到ROS增加是因为通过积累富马酸产生的抗氧化剂谷胱甘肽的琥珀酸酯化，产生癌性代谢物琥珀酸谷胱甘肽，一种谷胱甘肽还原酶的底物，导致NADPH水平降低，增强ROS和HIF-lα活化。