端粒酶调节改变与黑色素瘤变异的关系

通过端粒酶失调获得的端粒稳定性，长期以来被认为是许多癌症中致癌作用的标志。出国就医机构爱诺美康了解到，在癌症中端粒酶调节改变的分子基础仍然不清楚。

来自黑色素瘤的全基因组测序数据分析，意外发现两个影响TERT启动子的高度多发突变，TERT编码端粒酶复合物的关键催化组分。出国就医机构爱诺美康了解到，这两个突变，在相同的11个核苷酸延伸部位，产生共同的ETS转录因子结合结构域，表明这两个突变造成了获得性功能效应。

这个发现以后，多个研究已经确定了在黑色素瘤和其他肿瘤类型中的TERT启动子突变的高频率，并且这些突变与TERT表达增强有关。出国就医机构爱诺美康介绍，黑色素瘤遗传学研究是首个研究基因调节区内高度多发的功能性突变的例子。

在黑色素瘤中，50%以上存在BRAF突变；剩余的近50%的BRAF野生型患者中存在着15-25%的NRAS突变。与其他癌种不同，黑色素瘤中RAS的突变主要以NRAS突变为主；对黑色素瘤细胞进行基因分析和统计发现，NRAS、KRAS和HRAS 在所有黑色素瘤中的突变率分别为20%、2%和1%，但是目前不清楚NRAS在黑色素瘤中突变率高于HRAS和KRAS的原因。

研究发现，靶向端粒酶能有效杀死突变黑色素瘤细胞，并且当该策略与线粒体功能抑制剂配对时，其影响进一步增强。

许多黑素瘤患者，没有受益于新的治疗方案或经历疾病进展。治疗NRAS突变型黑色素瘤的新治疗策略，这种黑色素瘤对大多数疗法都有很强的抵抗力，而且预后较差。

靶向NRAS以及Ras家族的其他癌基因已经证明是极具挑战性的，研究人员已经开始在NRAS突变的癌细胞中寻找可以提供替代治疗靶点的弱点。

编码端粒酶催化亚基的TERT基因调节元件的突变在70%以上的黑色素瘤中发现。端粒酶是一种在复制过程中保护染色体末端完整性的酶，由于其在大多数正常成人细胞中不存在，而在恶性细胞中的再激活允许连续的细胞分裂，因此它代表了癌症治疗的有希望的目标。

将突变型NRAS的存在与TERT表达联系起来，并表明NRAS突变型黑色素瘤细胞高度依赖端粒酶。出国就医机构爱诺美康介绍，通过诱导端粒功能障碍证明了利用这种依赖性的治疗价值，端粒功能障碍在NRAS突变细胞中而不是在不表达端粒酶的正常细胞中选择性地导致细胞死亡。TERT基因沉默抑制端粒酶活性，或通过称为6 -硫代- dG的端粒酶底物诱导端粒功能障碍；这两种干预都导致大量细胞死亡和DNA损伤。他们还观察到参与线粒体功能的几种酶的表达增加，线粒体是被指定为能量产生的细胞器，这表明在端粒功能障碍细胞之后，会产生一种适应性代谢反应，帮助它们应对损伤。