横纹肌肉瘤（RMS)的两个主要组织亚型的研究

横纹肌肉瘤（RMS)的两个主要的组织亚型为胚胎型和腺泡型，具有独特的组织学外观及独特的分子遗传异常，两种亚型有共同的肌细胞起源。美国就医机构爱诺美康了解到，胚胎型肿瘤占所有RMS的2/3,组织学特点是基质丰富，细胞呈梭形。腺泡型肿瘤占RMS的约1/3,组织学特点是排列致密的小圆形细胞，经常排列成隔膜，使人联想到腺泡，由此得名。

美国就医机构爱诺美康了解到，两个组织学亚型都表达肌肉特异性蛋白质，包括肌动蛋白、肌球蛋白、结蛋白和MyoD，并且它们几乎总是高水平地表达胰岛素样生长因子2(IGF2)。

在分子水平上，胚胎型肿瘤的特征是染色体llpl5位点上的LOH，这个位点特别让人感兴趣是因为这个位点存在IGF2基因。美国就医机构爱诺美康了解到，染色体11P15位点上的LOH是由母系染色体丢失和父系染色体物质复制引起的。虽然LOH通常与抑癌基因失活相关，在此情况下，存在父系染色体复制的LOH可能激活IGF2。这是因为IGF2目前已知是正常的印记基因，即该基因的母系等位基因一般转录沉默，只有父系等位基因有转录活性。因此，存在父系染色体复制的LOH可能导致IGF2基因座的双倍基因剂量效应。此外，腺泡型肿瘤不发生LOH，正常印记母系等位基因重新表达。因此，LOH和印记丢失（LOI)在这种情况下可能导致同样的结果，即正常情况下单等位基因表达的IGF2在这种情况下双等位基因都表达出来了。然而，由于LOH引起一个目前还未知的抑癌基因失活也是可能的。

腺泡RMS的特征是2号染色体q35区域和13号染色体ql4区域发生染色体易位现象[t(2;13)(q35;ql4)]。这种易位的分子克隆已识别了融合转录因子的形成方式，是2号染色体上PAX-3基因^端DNA结合区域融合到13号染色体FOXOl基因T端的转录激活结构域。t(l;13)(q36;ql4)变异体在少数腺泡型肿瘤上发现，其形成方式是1号染色体上PAX-7基因5'端DNA结合位点融合到相同的13号染色体FOXOl基因3'端的转录激活结构域'荧光原位杂交（FISH)或反转录聚合酶链反应（RT-PCR)技术可以在约90%肿瘤中发现PAX3/7-F0X01融合基因，并且能诊断腺泡横纹肌肉瘤(ARMS)。如前所述，异位产生的融合蛋卩彳导致了一种新的转录因子的形成。

#近的分子生物学技术的应用已经清楚地表明，PAX3/7-突变阳性RMS与融合基因阴性肿瘤明显不同。在RNA表达水平，融合基因阳性肿瘤聚类在一起，其表达谱与融合基因阴性肿瘤不同。此外，该融合基因阳性肿瘤具有侵袭性更强的临床表现。目前新一代测序技术也已表明，相比于融合基因阳性肿瘤，融合基因阴性肿瘤有更多突变。融合基因阴性RMS中发现的常见突变包括以前发现过的突变[HRAS、KRAS和NRAS,FGFR4,磷脂酰-4,5-二磷酸酯-3-激酶催化亚基a(PIK3CA)和NF1]及泛素连接酶FBXW7和转录抑制子BCOR。

美国就医机构爱诺美康介绍，值得注意的是，许多在融合基因阴性RMS中发现的突变是PAX融合蛋白的转录靶基因，表明点突变累积或异常转录激活导致相同基因上调引起类似的肿瘤。尽管与成人肿瘤相比，儿童肿瘤突变相对较少，越来越多证据表明，靶向RAS/磷脂酰-4,5-二磷酸酯-3-激酶催化亚基a(PIC3CA)通路的成员代表了合理的肿瘤治疗新方法的发展。