儿童Li-Fraumeni综合征肿瘤相关的遗传性综合征

海外研究报道，儿童Li-Fraumeni综合征（LFS)肿瘤，早在1969年的一份流行病学评估中进行了经典描述。海外看病机构爱诺美康了解到，这份评估来自超过600例的儿童肉瘤患者的医疗史和家族史的记录。虽然其他癌症，通常是特别年幼时就起病的类型也被发现,但是在描述的肿瘤谱家族包括软组织肉瘤骨肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、白血病和肾上腺皮质癌（ACC),已经被大量实验充分证实。

海外看病机构爱诺美康介绍，抑癌基因TP53的生殖细胞突变和LFS有关。这些突变主要是错义突变，产生稳定的突变蛋白。生殖细胞中TP53的突变谱与大M肿瘤中发现的体细胞突变类似。携带者的突变是杂合性的，在这些携带者产生的肿瘤中，第二个（野生型）等位基因经常是缺失或突变，导致功能失活。

几个综合性数据库记录了，所有已报道的生殖细胞（和体细胞）TP53突变，在评估新的突变及表型-基因型相关性方面非常有价值。只有60%〜80%的典型LFS家族可检测该基因的改变。还不能确定剩下的患者是否与修饰基因的存在，还是与造成TP53表达异常的启动子缺陷相关，或仅仅由于基因型-表型的弱关联性（即广泛的临床定义包含了不属于LFS真正成员的家族）。其他候选易感基因，如P16、P15、P21、BRCA1、BRCA2和PTEN，与多部位癌症相关，一般不作为潜在靶点。虽然hCIiK2限制点激酶作为主要的表型促成物的作用还有争议，但是它被认为是LFS中TP53功能失活的替代机制。

海外看病机构爱诺美康了解到，有报道称，在一些表型类似于经典的LFS表型的癌症患者也存在生殖细胞TP53的改变。3%〜10%散发性RMS或骨肉瘤的儿童中已经证明携带生殖细胞TP53突变。这些患者通常比带有野生型TP53的人年轻。在超过60%的间变型RMS患儿中发现生殖细胞TP53突变"，在SHH亚型髓母细胞瘤患者中高频出现。看起来超过75%的散发性肾上腺皮质癌的儿童携带生殖细胞TP53突变，虽然在某些病例中，家族史的发展与LFS并没有本质的不同。

这些重要的发现表明更大范围的患者，面临TP53生殖细胞突变的风险，指出了TP53突变分析的细化标准。在巴西肾上腺皮质癌患者的一个独特的亚群中，发现了一个引人注目的基因型-表型的关联，在这个亚群中的35个没有亲戚关系的患者中，观察到同样的生殖细胞TP53第337位密码子的突变。突变的功能完整性似乎由细胞pH的变化调控，这表明了肾上腺皮质癌细胞中TP53突变导致恶性转化的潜在生物学机制。所有这些发现表明，生殖细胞TP53突变可能与综合征的儿童肿瘤的早发型的发展相关。LFS家族中的发病年龄和癌症类型的变异性表明了调节效应在突变的TP53基因型的作用。突变的基因型到表型的关系分析揭示了一个耐人寻味的现象。无义突变、移码突变和剪接突变产生一个通常与早发型癌症特别是脑肿瘤相关的截短或无功能的蛋白质。TP53DNA结合结构域的错义突变常见于乳腺癌和脑肿瘤，然而肾上腺皮质癌是唯一与非DNA连接环结构中的突变相关的癌症。目前也已经发现了发病年龄的调节子。鼠双微基因2(MDM2)蛋白是TP53的关键负向调节因子，并且通过蛋白酶降解靶向TP53。MDM2单核苷酸多态性309增强Spl转录因子结合，增加MDM2表达水平。共同遗传MDM2单核苷酸多态性309T/G同种型与癌症早发相关。突变的TP53LFS家族的后代癌症发病年龄更早表明遗传早现现象（geneticanticipation)。几种分子机制，包括p53携带者的端粒损耗一代比一代加速，PrN3多态性缺乏，或过多的DNA拷贝数变异，这些都是肿瘤发病年龄的有用预测指标，可部分解释遗传早现现象。因此，虽然生殖细胞p53突变确立了LFS中肿瘤发展的基线风险，但是遗传辅助因子的复杂相互作用可能确定了患者个体的特异表型。