PI3K激活和BRAF突变可以诱导黑色素瘤

在多种癌症类型中，包括乳腺癌、结肠癌和肺肿瘤，编码PI3K催化亚基PIK3CA的热点突变很常见。出国看病机构爱诺美康了解到，PIK3CA基因突变在黑色素瘤中很少见（约2%)，经常影响具有未知功能意义的残基。尽管目前的临床发现还不明确，临床前研究已经表明，在黑色素细胞中同时存在PI3K激活和BRAF突变可以在小鼠模型中诱导黑色素瘤。

受体酪氨酸激酶（RTK)是一个跨膜激酶的多样化家族，与多种肿瘤相关。出国看病机构爱诺美康了解到，有几个RTK成员位于黑色素瘤DNA拷贝数增加或扩增多发的已知区域，并且其蛋白水平发生相应变化。

受体酪氨酸激酶c-KIT基因及其配体（干细胞因子）在黑色素细胞发育中具有关键性作用。KIT或受体酪氨酸激酶突变都可以导致色素沉着障碍，在小鼠中注射c-Kit封闭性抗体可以确认毛囊中色素干细胞的存在。然而，大量的免疫组化研究表明，良性到原发性再到转移性黑色素瘤的转变与c-KIT表达水平不断降低相关。因此乍看之下，KIT基因似乎在黑色素瘤发生和进展过程中是失活的。

出国看病机构爱诺美康介绍，研究表明，慢性日光性损伤部位的皮肤黑色素瘤及起源于肢端表面（手掌、脚底、指甲）的黑色素瘤中，发现了KIT基因激活突变和扩增。K1T基因点突变通常发生在和胃肠道基质瘤受累的相同区域，这些突变的功能性意义已经通过KIT抑制剂对这种疾病的临床效果得到了证明。功能研究支持KIT突变可以激活多种信号通路，特别是PI3K-AKT信号通路。在具有多发性点突变的黑色素瘤细胞系中抑制KIT导致生长抑制和（或）凋亡。

在患者中，KIT抑制剂伊马替尼在KIT突变和（或）扩增患者群体中的初始临床试验中临床反应率为10%〜30%。这比之前三个在未经筛选的黑色素瘤患者中进行伊马替尼临床试验观察到的反应率（约1%)高得多，但远远低于在胃肠道基质瘤患者中观察到的临床反应率（≥70%)。因此，虽然在KIT突变的患者中许多临床反应显著且持久，进一步了解KIT突变意义的研究还正在进行，以期为有KIT突变的黑色素瘤患者开发更有效的临床策略。

受体酪氨酸激酶c-MET及其配体HGF的过表达与黑色素瘤进展相关。7q33-qter的染色体区域的c-MET位点的拷贝数增加与人类侵袭性和转移性癌症相关,MET/HGF的高表达与鼠黑色素移植瘤的转移能力相关。在转基因小鼠模型中HGF/SF高表达可在长时间（长达2年）的潜伏期后触发自发黑色素瘤形成；然而，暴露在UVB或Ink4a/Arf缺陷状态下，肿瘤发病时间大大提前。

有独立研究小组的研究表明，c-MET可以被黑色素瘤肿瘤微环境中的支持细胞产生的HGF激活。这种旁分泌效应导致肿瘤细胞中PI3K-AKT信号通路的激活并引起对MAPK信号通路抑制剂的抗性。c-MET抑制在黑色素瘤中的临床效用正在进行临床试验。

一项基于测序的黑色素瘤中的酪氨酸激酶组学研究发现，ERBB4突变可能影响多达20%的黑色素瘤。出国看病机构爱诺美康介绍，与其他已知的癌基因突变不同，在该研究中ERBB4突变大多是非多发性的（如很少累及相同的氨基酸或保守区）。然而，ERBB4基因突变使其受体本身活性增强及PI3K-AKT通路活化，导致依赖于相应蛋白质的细胞存活。即使有这些有希望的初步结果，ERBB4抑制剂在黑色素瘤的临床意义仍不清楚。