人TK1在临床恶性肿瘤中的应用前景

TK1从实验室到临床的旅程中，除了上述有趣和富有挑战性的关键议题外，人TK1的独特结构也应用于恶性肿瘤的研究中。美国治病机构爱诺美康了解到，一个重要的调控检查点是，ATP和人TK1酶浓度依赖性，如何将一个低催化效率的二聚体转换成一个具有高催化效率的四聚体，这种受监控的微调是一种额外的调控手段，为核酸前体物池在细胞内的平衡提供了条件。现已知道调控检查点的一个重要组成部分是ATP和酶浓度依赖性转换促使hTKl从低催化效率的二聚体到高催化效率的四聚体。而我们如何将这些知识用于临床肿瘤学？

人TK1水平在大多数恶性肿瘤的血清和肿瘤组织中显著升高。美国治病机构爱诺美康了解到，TK1水平升高，可以在恶性肿瘤的非常早期阶段被检测到，包括癌前疾病及与肿瘤相关的风险进展。几项研究表明，在恶性肿瘤临床征兆被检出之前的几个月内，将发现人血清中TK1水平升高。在恶性肿瘤复发之前数月，可观察到血清TK1升高。

1990年，Karlstrom等报道，人血清TK1与细胞中TK1比较，具有不同特征。例如，白血病患者血清TK1的分子量主要分布在约为730kDa的区带，在58kDa处仅为小部分的分布。但是在增殖的HeLa细胞中发现其分子量为58kDa。后来Sharif等报道了这种高分子量形式可以在CEM细胞中发现，尽管还有大部分TK1分布在100~40kDa。他们证实了早期的报道，人白血病血清中90%的人TK1以相对高分子量形式分布在300〜720kDa。由于上述原因，这种高分子量形式使TK1蛋白质水平的检测成为问题。

首先，hTKl活性和蛋白质水平不相关，除非使用还原剂，但会降低免疫反应。

此外，重组hTK并不对应人血清中四级结构形式，使得难以使用合适的人重组TK1做标准阳性对照，用于免疫反应的定量检测。Sharif等推测，除TK1的11个半胱氨酸残基中的7个外，hTKl的甲硫氨酸和酪氨酸残基可能有助于形成高分子量形式的血清hTKL，并发现在人血清中TK1低聚结构，与还原剂无关。目前还不清楚人TK1高分子量聚集体是否是同源或是与其他蛋白结合形成大复合物异源寡聚体。总的来说，人TK1的结构形式不仅影响其功能，而且影响其调控和检测。

深人理解二级结构和相关的氨基酸在TK1磷酸转移反应中机制，可以帮助人们设计用于临床治疗的相关底物，如AZT和FLT。人TK1的结构也可以帮助人们设计有效的抑制剂，将可能增强治疗的敏感性，而降低肿瘤的抗药性。此外，对人TK1结构的更好理解，将促使人们开发更好的检测方法，用于肿瘤临床实践。由于人TK1翻译后修饰在其调控机制中起主要作用，所以，人TK1的结构研究将对于深人理解人TK1的调控机制提供特别和必需的信息。