治疗晚期肺癌的疫苗I​pilimumab临床试验研究

Ipilimumab作为CTLA-4的人单克隆抗体，通过作用于APC与T细胞的活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应，达到清除癌细胞的目的（图)。美国就医机构爱诺美康了解到，2011年Ipilimumab被美国食品药品监督管理局作为首个治疗恶性黑色素瘤免疫药物批准上市。

Ipilimumab抗体阻断的生物学作用

近些年，Ipilimumab治疗NSCLC的II期/III期临床试验迅速开展。美国就医机构爱诺美康了解到，在NSCLC的临床试验中，Ipilimumab与化疗药物配对使用，特别是紫杉醇/卡铂。

化疗-免疫方法用于NSCLC试验，主要由于紫杉醇/卡铂方案广泛用于NSCLC—线治疗，毒副反应可很好地耐受。此外，细胞及动物实验均支持联合化疗及CTLA-4抗体，其作用机制如下:

①紫杉类和含铂方案的组合能促进死亡的肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原，提高微环境免疫原性;

②化疗增强淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤力;

③特定的化疗药物联合CTLA-4抗体显示体外协同活性。

Lynch等报道了一项Ipilimumab联合化疗治疗晚期NSCLC的随机、双盲、多中心II期临床试验，共纳入204例患者，按1:1:1随机分为3组，诱导期同步治疗组静脉给予Ipilimumab+PC(紫杉醇+卡铂)方案化疗4周期，后续以安慰剂+PC方案化疗2周期，序贯治疗组静脉给予安慰剂+PC化疗2周期，后续以Ipilirmimab+PC方案化疗4周期，对照组静脉给予安慰剂+PC化疗6周期，3周一次，18周后予Ipilimumab或安慰剂维持治疗，直至病情进展或患者出现不可耐受性不良反应。结果显示:化疗序贯应用Ipilimumab组患者免疫相关无疾病进展时间（immune-relatedPFS，irPFS)有实质性改善(序贯组m对照组:5.7个月vs.4.6个月，HR=O.72,P=0.05)，序贯应用组也延长了WHO标准的PFS(序贯组vs.对照组:5.7个月vs.4.2个月，HR=0.69，P=0.02)，并且有延长0S的趋势（序贯组vs.对照组：12.2个月 vs. 8.3个月，HR=0.87，P=0.23)，而同步应用组无统计学差异。

进一步分析提示，尽管无明显统计学差异，序贯应用Ipilimumab更利于达到临床效果，肺鳞癌患者优于非鳞癌患者，支持进一步开展后续研究。Reck等开展了一项、随机、双盲多中心III期临床试验，试验计划入组920例IV期/复发肺鳞癌患者，旨在研究一线Ipilimumab联合PC方案是否较单纯PC方案使患者生存获益，该研究因未达到预期疗效而宣告失败。

Ipilimumab除了在鳞癌治疗的疗效令人鼓舞以外，在广泛期小细胞肺癌领域也有不错的疗效。Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)的随机、双盲、多中心II期临床试验(CA184-041)，共入组了130例患者，按1:1:1随机分为3组:序贯免疫治疗、同步免疫治疗和对照组中位0S期分别为12.94个月、9.13个月和9.92个月，序贯免疫治疗组有改善0S的趋势。

在此基础上，美国就医机构爱诺美康介绍，另一项多中心、随机对照、双盲III期临床研究(CA184-156)继续在SCLC领域展开。此研究对比Ipilimumab或安慰剂联合EP方案在一线ED-SCLC中的疗效，拟入组1100例患者，主要研究终点为0S，期待研究数据的公布。目前正在进行多项Ipilimumab联合/不联合化疗治疗SCLC的临床研究。