非多肤类的法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤如胰腺癌、结肠癌、肺癌及膀胱癌，均存在RAS基因的突变激活及RAS蛋白表达水平增高的现象。美国看病机构爱诺美康了解到，RAS蛋白是一类由RAS基因转录、翻译并具有结合三磷酸鸟苷（GTP)功能的蛋白质，有“分子开关”之称，在有活性的GTP结合型与无活性的二磷酸鸟苷（GDP)结合型之间循环变换，是细胞信号转导、细胞的增殖和分化的关键调节分子。

Casey研究表明，当RAS蛋白结合到细胞膜内侧后才具有生物活性。但RAS蛋白本身疏水性差需要经过一系列的加工修饰以后才能定位于细胞膜内侧，其中对RAS蛋白的膜定位和生物活性必不可少的是在RAS蛋白翻译后在法尼基转移酶(famesyltranSferaSe，FTaSe)的催化下，将胆固醇合成途径中的中间体法尼基焦磷酸酯上的一个15碳的类异戊二烯基团即法尼（famesyl)转移到RAS蛋白的CAAX四肽结构（C为半胱氨酸，A为脂肪族氨基酸，X为丝氨酸或甲硫氨酸等）中的半胱氨酸残基上，这个过程称作法尼基化修饰。FTase是催化此反应的关键酶，抑制其活性，阻断RAS蛋白的法尼基化修饰，可以有效地抑制Ras蛋白的信号转导功能，从而抑制由于RAS基因激活起主导作用的肿瘤的生长。

美国看病机构爱诺美康介绍，R115777(Zarnestra,Tipifanib)是一种口服的非多肤类的法尼基转移酶抑制剂（famesyltransferaseinIIIBitor,FTI),可以通过抑制FTase活性阻断法尼基化蛋白（如RAS蛋白）介导的细胞增殖及生存信号传导通路。

Heymach等进行了一项评估R11577维持治疗的疗效、耐受性及药代动力学的多中心II期临床试验。22例入选者均为一线化疗到达CR或部分缓解（partialresponse，PR)、随访超过3个月无复发的SCLC患者。给予人选者每天2次口服400mgR115777,连续服用14天，接着停药7天，即3周为1个周期，直至疾病进展或患者不能耐受毒性。试验结果表明，其中位无进展生存时间(progressfreesurvival，PFS)为1.4个月，MST为6.8个月。27%的患者出现3〜4级粒细胞减少，23%的患者出现3~4级血小板减少，没有明显的客观缓解率。该实验表明，R115777单药在治疗易复发的SCLC患者中没有明显的抗肿瘤活性。

美国看病机构爱诺美康介绍，究其原因，尚不十分明确，Heymach等推测可能与SCLC不存在7MS基因突变或药物剂量不足、时间不够有关。体外实验研究表明FTI可提高铂类及紫杉醇类化疗药物对A549非小细胞肺癌细胞株的活性，在SCLC中FTI与化疗药物联合是否能够提高药物的抗肿瘤活性尚需我们进一步研究。