二代ALK抑制剂的临床使用解决哪些问题？

由于第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大的不同，能够抑制大部分ALK的继发性耐药突变，因而第二代ALK抑制剂在克唑替尼耐药后的患者中具有较好的疗效。目前，已经上市的二代ALK抑制剂主要为有色瑞替尼（Ceritinib，LDK-378)和艾乐替尼（Alectinib，CH5424802)。

继克挫替尼之后第二个全球上市的ALK抑制剂，色瑞替尼（Ceritinib，商品名Zykadia)是瑞士诺华公司研发的第二代ALK抑制剂。色瑞替尼是一种口服小分子ATP竞争性的ALK酪氨酸激酶抑制剂。其对ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍，但并不抑制MET。

在色瑞替尼的剂量递增I期临床研究中，确定了色瑞替尼的更大耐受剂量为750mg/d。并明确了色瑞替尼对克唑替尼耐药的融合阳性NSCLC患者同样能取得较好的疗效，在总共114例至少接受了400mg色瑞替尼治疗的NSCLC中，ORR为58%，其中65例患者获得部分缓解，1例患者获得完全缓解，另有25例患者疾病稳定。在80例既往接受过克唑替尼治疗的患者中，缓解率也达到了56%，在发生不同的ALK：耐药突变的患者中均观察到了疗效。常见的剂量相关性不良反应为腹泻、呕吐、脱水、转氨酶升高和低磷血症。因其在克唑替尼耐药患者中的显著疗效，色瑞替尼已于2014年4月已被FDA批准用于治疗既往克唑替尼治疗失败或者不耐受的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者。

另一个第二代ALK抑制剂是罗氏公司研发的艾乐替尼。艾乐替尼是一种强效的选择性ALK抑制剂，其抑制ALK激酶的IC5。值低至1.9nmol/L。在AF-001JP研究中明确300mg

一日两次为推荐剂量后，随即入组46例初治的融合阳性的晚期NSCLC患者以推荐剂量进行了治疗，其中43例患者获得客观缓解，ORR达93.5%(95% CI:82.1%〜98.6%)，包括2例完全缓解和41例部分缓解。此后，在AF-002JG研究中，入组了47例克唑替尼耐药或不耐受的AKL融合阳性NSCLC患者，ORR达55%，包括1例完全缓解和23例部分缓解。且耐受性好，不良反应较轻，3级不良反应较为少见。更常见的不良反应包括乏力、肌痛、外周水肿。因此艾乐替尼已于2014年9月在日本上市。

此后，2015年ASCO上报道了一项在北美人群中进行的II期临床试验(NP28761)数据。87例克唑替尼耐药的晚期或转移性ALK融合阳性NSCLC接受艾乐替尼治疗后，ORR为47.8%，其中中枢神经系统（CNS)的ORR达到68.8%，包括2例获得完全缓解的患者，CNSDCR为100%。同年11月Journal of clinical Oncology 杂志上报道了另一项艾乐替尼的II期临床试验（NP28673)的数据。138例克唑替尼耐药的患者接受艾乐替尼的治疗后，ORR达50%，中位PFS为8.9个月，CNSDCR为83%，中位CNS缓解持续时间（DOR)为10.3个月。

基于这两项研究,2015年12月11日，FDA也批准其用于克唑替尼治疗后进展或不耐受的晚期或转移性融合阳性的NSCLC患者。

目前，一项比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗晚期或转移性ALK融合阳性NSCLCL的III期随机临床研究ALEX正在进行中。