如何配伍其他抗肿瘤药物提升治疗KRAS突变NSCLC的疗效

目前未发现对KRAS突变疗效明确的靶向治疗，针对RAS/RAF/MEK/ERK通路的靶向治疗。美国就医机构爱诺美康了解到，如MEK抑制剂，似乎有一定的治疗意义。Selumetinib(AZD6244)是一种强效、选择性、ATP非竞争性的MEK1/2抑制剂，目前正处于临床开发的后阶段。FDA已经授予其治疗葡萄膜黑色素瘤的孤儿药地位，但是其在NSCLC领域的进展却不尽如人意。

2012年ASCO报道了一项双盲、安慰剂对照的II期研究，87例KRAS突变的、经治疗的晚期NSCLC患者，随机接受多西他赛75mg/m²,静脉每21天，联合口服Selumetinib(n=44)，或相匹配的安慰剂（n=43)治疗。美国就医机构爱诺美康介绍，结果显示实验组RR显著改善(37% vs. 0%，P<0.0001)，PFS(5.3个月vs.2.1个月，P=0.014;HR=0.58)，但OS无显著性改善(9.4个月vs.5.2个月，P=0.21;HR=0.80)。此外，实验组的严重不良事件发生率较高，如中性粒细胞减少和乏力，但生活质量无影响。在此基础上，一项I期随机双盲对照临床试验(SELECT-1)目前正在进行中，将评估多西他赛联合Selumetinib对比多西他赛联合安慰剂，二线治疗XRAS基因突变的NSCLC的疗效。主要终点为PFS(NCT01933932)。但是在2013年ASC0公布的另一项评估Selumetinib联合厄洛替尼临床研究中，入组78例患者，根据KRAS突变状态进行了分层，KRAS突变的患者随机接受Selumetinib联合厄洛尼或单药Selumetinib治疗，有效率仅分别为0%和7%，中位PFS也仅分别为3.9个月和4.5个月。

更近，另一个MEK1/2抑制剂——Trametinib，目前已进人I期和II期临床试验，单独或联合细胞毒药物（多西他赛或培美曲塞)，早期研究结果显示，突变的患者中，仅联合治疗组显示积极治疗作用，Trametinib联合多西他赛的有效率为28%;Trametinib联合培美曲塞的有效率为17%;Trametinib单药有效率12%。

如上所述，MEK抑制剂治疗KRAS突变NSCLC的疗效有待提升，如何配伍其他抗肿瘤药物，仍需进一步的临床研究来证实。如Selumetinib加上AKT抑制剂(如MK-2206)的生物合成，可能会形成一个在治疗KRAS基因突变的NSCLC方面策略性的新治疗方案，因为在基因突变的NSCLC中，Selumetinib抑制MEK，作为一种逃逸机制，可导致反应性上调AKT活性。与之相应，更近的一项I期队列研究，Selumetinib加MK-2206组合，治疗KRAS突变NSCLC，结果显示有效率为23%。另有一些针对其他信号蛋白的抑制剂，也有部分小型临床报道，如Abemadclib，一种细胞周期抑制剂，选择性作用于细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6,在娜S基因突变的、经治疗的NSCLC患者中，已经被证明具有抗肿瘤活性，疾病控制率达55.2%。