克唑替尼 一种口服小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂

克唑替尼是一种口服小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI)，针对ALK、MET、RON和R0S1酪氨酸激酶。海外看病机构爱诺美康了解到，PROFILE1001和PROFILE1005是两项非对照的I/II期和II期研究，PROFILE1007是随机对照克唑替尼与单药培美曲塞或多西他赛二线治疗ALK阳性NSCLC的III期研究。

2015年Journal ofClinical Oncology杂志发表了Costa等关于克哩替尼对ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的临床分析的结果(来自PROFILE1005和1007研究数据)，31%患者基线有无症状的脑转移(275/888)，其中166例患者接受过脑放疗。海外看病机构爱诺美康了解到，结果显示，既往未接受过脑转移治疗患者：系统和颅内病灶的12周DCR分别为63%vs.56%，颅内病灶的中位TTP为7个月。既往接受过脑转移治疗患者：系统和颅内病灶的12周DCR分别为65%和62%，颅内病灶的中位TTP为13.2个月。基线无脑转移者，直至数据截止日期，有20%患者因为脑转移判断疾病进展，这51例患者中位脑转移出现时间为29.9周。海外看病机构爱诺美康介绍，研究结果表明，接受克唑替尼治疗前存在脑转移患者，克唑替尼对颅内病灶和系统疾病有效率相当，并且成正相关。既往接受过脑放疗的患者，接受克唑替尼治疗后颅内病灶缓解率更高，TTP更长。对于接受克唑替尼治疗前存在脑转移的患者，接受克唑替尼治疗后，70%表现为颅内病灶进展;这一数据与既往EGFR突变人群吉非替尼或厄洛替尼的研究数据一致，2年的随访时间里，约50%患者出现原有颅内病灶的进展。对于既往无脑转移患者，20%接受克唑替尼治疗后会发生脑转移，这一数据与EGFR突变人群数据相似。然而，已存在的颅内病变进展或出现新的颅内病灶是克唑替尼获得性耐药的常见表现。本文作者表明，这项研究结果可能会改变临床实践，它表明不应该在脑转移的患者中去除口服抗肿瘤抑制剂，如克唑替尼。

尽管已在克唑替尼治疗中观察到益处，几乎所有患者都要经历克唑替尼耐药。海外看病机构爱诺美康介绍，产生克唑替尼原发性或获得性耐药的机制可分为两类:ALK显性或非ALK显性。ALK显性机制包括ALK基因的继发突变(例如门控基因L1196M和C1156Y的突变)。已知导致克唑替尼耐药的非ALK主要机制包括其他癌基因[例如EGFR和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因]的突变、EGFR自体磷酸化增加和肉瘤样癌转化。此外临床研究数据显示接受克唑替尼治疗的患者中脑部的控制率明显差于全身其他部位，在PROFILE1007研究中，中国有40%患者出现脑部失败，即使对克唑替尼治疗有效的患者脑部仍然是更常见的失败部位。脑部已成为ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗后的避难所。克唑替尼作为一种P-糖蛋白(P-gp)底物，即一种已知的中枢神经系统的外向转运载体，难以穿过血脑屏障导致脑转移的发生，脑脊液中药物浓度低于有效治疗浓度。脑部失败的原因是由于颅内低的药物暴露量还是耐药机制的形成目前不得而知。对于脑部进展后给予高剂量克唑替尼已有学者探讨过，但目前尚无定论。