靶向治疗药物随机化终止设计

靶向治疗药物随机化终止设计是一种新颖的，非常适用于以延缓肿瘤进展为主的靶向治疗药物的临床试验设计。美国看病机构爱诺美康了解到，在随机化终止设计的临床试验中，试验初期所有受试者接受2~4个月研究药物的治疗，在任何时间点出现疾病进展的受试者退出试验;产生部分缓解和完全缓解的受试者将继续接受研究药物治疗直到疾病进展;疾病稳定的受试者将进人试验的第二阶段，被随机化分配至继续研究药物治疗组和安慰剂对照组。两组受试者治疗至疾病进展。试验的主要研究终点是在随机化试验阶段受试者的PFS或维持疾病稳定受试者的比例（图)。

图1 随机化终止试验设计

CR:完全缓解;PR:部分缓解;PD:疾病进展;SD:疾病稳定

美国看病机构爱诺美康了解到，随机化终止试验设计有很多优点，其中更引入注目的是可以区分出受试者疾病稳定的状态是自然病程的结果还是研究药物治疗使然，从而客观地评价研究药物延长疾病稳定期的治疗效果。随机化终止试验设计另一个明显的优点是采用了“富集（enrichment)”策略，即主要关注那些可能从研究药物治疗中获益的人群，并且可以区分出研究药物治疗的优势人群，避免在以后的III期临床试验中因为纳入了过多的无效人群而导致试验失败。

另一方面，由于不必限制没有治疗靶点表达的受试者入组，试验还提供了评价研究药物在靶点阴性受试者中的疗效的机会，因而可以在临床开发早期评价药理学治疗靶点的表达和临床获益之间的关系。而更宽松的入选标准也有利于加快受试者入组。此外，这种试验设计相比一般的随机对照试验设计可以更大程度减少受试者接受安慰剂治疗的机会，从而减少了传统的随机化试验设计一开始就将部分受试者分配至安慰剂组可能遇到的伦理问题。

索拉非尼治疗肾细胞癌的II期临床试验成功的应用了随机化终止试验设计。202例受试者入组接受12周的索拉非尼治疗后，缓解率仅4%。65例疾病稳定的受试者被随机化分配至索拉非尼治疗组和安慰剂组。在第24周时，索拉非尼组有50%的受试者还未出现疾病进展，而安慰剂组这一比例仅为18%(P=0.0077)。

进入随机化的受试者中索拉非尼组的中位PFS为24周，安慰剂组仅6周（P=0.0087)。值得注意的是，如果该试验采用传统的单组设计，低于5%的缓解率很可能被认为不值得进一步研究，从而将索拉非尼“错杀”在II期试验中。

美国看病机构爱诺美康介绍，当然随机化终止试验设计方法也有其自身的局限性。因为只有部分疾病稳定的受试者进人试验的第二阶段，所以可能需要比传统随机化试验更大的样本量。而由于进入随机化的受试者数量在试验前难以估计，有可能造成试验的把握度不够。还有研究者担心这种试验设计方法可能使一些本来有效的，但没有在试验第二阶段维持其疗效的药物被误认为是无效的。