EB病毒是什么？EB病毒的生命周期、预防和治疗

1958年，Denis Burkitt首次明确了在临床上描述的经常影响非洲赤道儿童颌骨的一种不寻常B细胞来源的肿瘤。1961年Burkitt做了以“在热带的非洲更常见的儿童癌症---迄今未确认的综合征”为题目的演讲，听完演讲后，Michael Epstein对昆虫媒介传播感染可能是热带非洲Burkitt淋巴瘤发病率高的原因的观点产生了兴趣。

Epstein与当时还是博士生的Yvonne Barr,开始检查Burkitt送给他们的肿瘤样本。体外培养长成肿瘤细胞的淋巴样细胞的电子显微照片显示病毒粒子形态与单纯疱瘆病毒惊人地相似。很快发现EB病毒[EBV，后来被指定人疱疼病毒4型（HHV-4)]可以将培养的B细胞转化，是引起传染性单核细胞增多症的病毒。

虽然更初猜测，热带地方性Burkitt淋巴瘤取决于地理限制的传染性物质更终被证明是正确的，但是很快证实EBV感染并不限于热带地区。反而疟疾寄生虫恶性疟原虫似乎是地方性Burkitt淋巴瘤致病的一个关键的地理限制的共致癌物。

儿童反复感染疟疾的地区，似乎寄生虫触发异常B细胞的反应，以及削弱细胞免疫功能，反复疟疾感染又反过来促进或允许EB病毒引起的Burkitt淋巴瘤的发展。

EB病毒生命周期

EB病毒几乎慢性感染所有的人。对绝大多数人，感染更初是在童年的早期，没有任何明显症状。病毒子从慢性感染的个体的唾液与一个未感染的个人口咽部上皮细胞接触而传播。虽然感染的上皮细胞，如角质形成细胞，在某些情况下，可以扩增病毒，慢性感染的建立更终依赖于成熟B细胞，如X连锁无丙种球蛋白血症者（它们缺乏成熟的B细胞）似乎对EB病毒感染具有免疫性。在童年期没有被感染的人在青春期或成年期首次被感染，出现单核细胞增多症晚感染和EB病毒高载量患EBV阳性的霍奇金病风险增加。

EBV感染的B细胞或者继续产生与细胞裂解典型相关的新病毒，或者病毒进人非生产状态称为潜伏期。病毒潜伏期被定义为一种病毒表达非常少（或没有）的基因产物的状态，但是在一定条件下，可以“唤醒”表达病毒基因全系列产物并产生新的子代病毒。潜伏感染的细胞对于免疫清除高度耐受。

有三种确认的EBV潜伏形式。在潜伏I型，仅表达EBV核抗原-1(EBNA1)，EBNA1是环状病毒DNA微小染色体维持稳定所需的。EB病毒来源microRNA(miR)也可能表达。潜伏10型的特点是表达EBNA1〜EBNA6,几个潜伏膜蛋白（LMP1，LMP2A和LMP2B)，两个非编码RNA(EBER1和EBER2)，Bcl-2同源BHRF1、barfD和多种microRNA。虽然更初发现EBV可见病毒子，表明病毒已经退出潜伏状态并进入生命周期裂解状态，EBV诱发癌症的病毒基因表达通常遵循三种潜伏模式中的一种。各种病毒基因产物的致癌活性更近已有综述报道。

在大多数健康人，EB病毒几乎只存在一个潜在状态，偶尔出现无症状的唾液中的病毒脱落。感染至少部分由各种潜伏蛋白特异性CD8+T细胞控制。EB病毒，与其他疱疹病毒相同，表达多种蛋白质干扰细胞介导的免疫反应。有趣的是，小鼠模型的研究结果表明，从健康宿主体内病毒潜伏的持续的Y疱疹病毒出现（或顿挫感染）引起的慢性免疫刺激作用可以提高对其他感染的非特异性免疫。

淋巴瘤

除了地方性Burkitt淋巴瘤，EB病毒经常存在于没有接触到疟疾的Burkitt淋巴瘤的散发病例。虽然几乎所有的地方性Burkitt淋巴瘤病例的肿瘤中含有EB病毒DNA(典型的潜伏I型状态），只有20%的散发病例来源于含有EB病毒的免疫功能正常的个体。Burkitt淋巴瘤发生率在HIV感染者中增高，在约30%的病例中AIDS相关的Burkitt淋巴瘤含有EB病毒。

所有类型的Burkitt淋巴瘤的共同特征是Myc原癌基因的失调控。一个经典的突变包括Myc基因和抗体重链基因染色体易位。未检出EB病毒DNA的Burkitt淋巴瘤肿瘤在宿主细胞基因组携带多个额外的突变，使原来的EBV阳性细胞累积突变的可能性增加，这些突变更终使它不依赖于病毒基因。

除了Burkitt淋巴瘤，EB病毒在不同程度上与各种各样的其他淋巴组织肿瘤相关，包括霍奇金病、自然杀伤（NK)/T细胞淋巴瘤，原发性中枢神经系统（CNS)淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。这些不同形式的淋巴瘤的发病率在AIDS患者，以及医源性和先天性免疫抑制的个体中明显增加。特别是在AIDS患者，中枢神经系统淋巴瘤EBV的普遍存在使得可以用PCR检测EB病毒诊断疾病，结合影像学表现，可以排除脑活检的而爱。

EBV与淋巴组织增生性疾病几乎总是相关的，如浆细胞增生和多形性B细胞的增生，常可在器官移植受者中观察到。这些多克隆淋巴细胞增殖反应，在某些情况下，可以进展为不同类型寡克隆或单克隆淋巴瘤。在免疫抑制患者的EBV相关的淋巴增殖性疾病的发生一般都预先表现为外周血和口腔中EB病毒DNA增加。这大概反映细胞免疫反应驱动病毒潜伏的失败或许也是一种细胞介导的靶向新生的肿瘤潜伏相关EB病毒基因产物免疫反应的破坏。

癌

在华南地区，鼻咽癌的发病率约为25/10万，占我国所有癌症的18%,世界其他大多数地区鼻咽癌的发病率降低了25%〜100%。EB病毒存在于几乎所有流行区和非流行区的鼻咽癌病例。虽然有观点支持咸鱼等腌制食品的膳食摄人量是地方性鼻咽癌的一个发病因素，遗传性状或目前还未确认的环境协同致癌因素也可能发挥作用。针对EBNA1、Dnase和（或）EB病毒衣壳抗原IgA抗体反应增高的个人患鼻咽癌的风险大大增加，为高危人群提供了早期检测方法。

EB病毒也在少部分胃腺癌（5%〜15%)和超过90%胃淋巴上皮瘤样癌中存在。与鼻咽癌不同的是，EB病毒相关胃癌的患病率在世界所有地区类似。与鼻咽癌相同，EB病毒抗原的抗体反应性升高可能提供了一种识别患胃癌风险更高的个体的方法。

预防和治疗

改善EB病毒负荷增加引起免疫抑制是防止T细胞免疫缺陷患者EB病毒相关疾病的标准方法。针对EB病毒的预防疾病的另一种方法依赖于更昔洛韦（或相关的抗疱疹病毒药物），可触发表达EB病毒胸苷激酶基因的细胞死亡。用更昔洛韦预处理高风险人群，如器官移植受者，已被证明能有效地防止EB病毒诱发的淋巴组织增生性异常的发展。

然而，重要的是，需要注意胸苷激酶只在病毒生命周期的裂解阶段表达，而且这类药物对于已存在的肿瘤一般都没有效果，大概是由于在肿瘤组织中EB病毒基因的表达通常是潜伏的状态。虽然更近开发的针对EB病毒gp350表面抗原疫苗没有为EB病毒感染产生消除性免疫，疫苗接种还是使感染后EB病毒载荷峰值较低％。鉴于高EB病毒负荷和EB病毒疾病的发展之间的强相关性，希望仅针对急性感染的疫苗可以显著预防疾病。

大部分EB病毒相关的淋巴癌表达B细胞标志物CD20,使利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）成为一种有效的辅助治疗。近期已进人临床试验阶段的新兴治疗方法包括体外刺激T细胞针对EB病毒抗原或抗自体EB病毒转化的B细胞产生的肽。