BRAF基因突变的黑色素瘤

BRAF基因突变的黑色素瘤，几经失误才得到的抑制剂。出国看病机构爱诺美康了解到，就像骨髓增生紊乱中的JAK2突变，黑色素瘤患者BRAF突变的发现推动了BRAF抑制剂的研发。

一个早期的候选药物索拉非尼已被优化，以抑制RAF激酶[索拉非尼也抑制血管内皮生长因子（VEGF)受体，这导致其在肾细胞癌的治疗中得到批准。出国看病机构爱诺美康了解到，尽管引人注目的分子原理为靶向BRAF，索拉非尼治疗黑色素瘤的临床结果非常令人失望，追踪其作为药物靶标的热情也由此降低。

现在回想起来，这个担心是完全被误导的。索拉非尼的剂量由于其毒性而被限制，使其不能达到血清水平，而其如果达到血清水平，则强烈抑制RAF(但也足以抑制VEGFR)。而且，招募的肿瘤患者并没有筛查BRAF突变。尽管在黑色素瘤中BRAF突变的频率高，无BRAF突变的患者的加人稀释了看见任何临床信号的机会。简而言之，假设BRAF作为治疗靶标，索拉非尼在黑色素瘤中的临床评估是设计不当的。危险的是这些临床试验得到的阴性数据能够阻碍后续进展。关键是解释阴性研究结果时要知道药物的药效和患者的分子表型。

事实上，RAF激酶是了解得很透彻的RAS/MAP激酶通路（转导信号从RAS到RAF到MEK到ERK)的媒介，这提示有BRAF突变的肿瘤可能对这些下游激酶之一的抑制剂有反应。临床前研究显示，有BRAF突变的肿瘤细胞系对下游激酶MEK抑制剂非常敏感36(相比之下，索拉非尼并没有显示出此活性。因此，适当的临床前筛选会显示索拉非尼作为BRAF抑制剂的缺点）。

奇怪的是，在这条通路的上游，有EGFR或HER2突变或扩增的细胞系，对MEK抑制不敏感。甚至有RAS突变的肿瘤细胞系对于MEK抑制的敏感性也不同。简而言之，临床前数据提出了强有力的事实：MEK抑制剂应该对有BRAF突变的黑色素瘤有效，但是对其他亚型的黑色素瘤无效。有HER2、EGFR和RAS突变的肿瘤对MEK抑制剂不敏感，这个原因至少可以部分解释为通过MEK调节信号转导的负反馈环路存在。

出国看病机构爱诺美康介绍，经典MAPK通路在人类肿瘤中通过几种机制被激活，包括配体结合受体酪氨酸激酶（RTK)、抑癌基因NF1的缺失，或RAS、BRAF和MEK1中的突变导致的RTK突变激活。ERK磷酸化激活，调节靶蕋因的转录，促进细胞周期进程和肿瘤生存。ERK通路包含一个经典的反馈回路，其中反馈元件如SPRY和DUSP家族蛋白的表达受ERK活性水平的调节。SPRY和DUSP家族成员由于启动子甲基化或缺失导致的表达缺失，从而使通路持续激活。在BRAF突变的肿瘤，上游反馈调节受损使通路活化。