血管生成的内源性抑制因子

发生血管生成转换的微小原位肿瘤较少见。出国医疗机构爱诺美康了解到，这表明存在于机体内自然产生的内源性抑制因子可以抵御病理条件下的血管生成转换，抑制生理性血管生成。这些循环的内源性抑制因子也可以阻止微小的转移生长为可见的肿瘤。

Langer等的早期研究证明，可能存在这样一种从缺乏血管的软骨组织中提取出的有功能的抑制剂。此后，数十个内源性血管生成抑制因子被鉴定。

迄今为止，许多内源性血管生成抑制因子，被发现是较大的蛋白质的蛋白水解片段，这些较大的蛋白质主要为凝血系统成员或糖蛋白的细胞外基质家族成员。

出国医疗机构爱诺美康了解到，内皮抑素是研究得深人的内源性血管生成抑制剂。其他强效内源性血管生成抑制因子包括血小板反应蛋白1(thrombosPondin-1)和肿瘤抑素（tumstatin)。

促血管生成刺激因子，如VEGF选择性地诱导EC中内源性抑制剂血管生成抑制蛋白（vasohibin)的表达。血管生成抑制蛋白的发现证明了一种内在的和EC特异性反馈抑制剂控制机制的存在，而大多数血管生成的内源性抑制因子是在EC以外的。第二种内皮细胞产生的血管生成负性调节因子被发现，即D114-Notch信号系统。两种内在因子均已经被证明，通过一个自调节或者负反馈机制来控制肿瘤血管生成。D114-Notch信号轴，已成为肿瘤血管生成的重要调节因子，而这一途径的抑制剂[如抗DM单克隆抗体登西珠单抗（demcizumab)]目前正在实体瘤中开展早期临床试验。

血管生成内源性抑制因子举例

肿瘤血管抑制肽（AlPhastatin)

血管抑索（Angiostatin)

抗凝血酶（Antithrombin)III（煎切体)

视紫红质抑制蛋白（Arrestin)

血管能抑素（Canstatin）

α/β干扰素（Interferon alPha/beta.IFN-α/β）

2-甲氣雌二醇（2-Methoxyestradiol,2-ME)

色素上皮衍生因子（PigmentePithelial-derivedfactor,PEDI）

血小板因子（Plateletfactor4，PF-4)

四氢皮质醇（Tetrahydioccntisol-S）

血小板反向蛋白(ThrombosPondin1)

基质金属蛋白酶组织抑制因子2(Tissue inhibitor of metalloProteinase2,TlMP-2)

肿瘤抑素（Tumstatin)

血管生成抑制蛋白(Vasohibin)

也许有关内源性抑制剂可以抑制病理性血管生成的令人信服的遗传证据是在肿瘤抑素、内皮抑素或血小板反应蛋白1(TSP-1)缺乏的小鼠中观察到的。

这些实验表明，正常生理水平的抑制剂，可以延缓肿瘤生长，而它们的缺失会导致血管生成和加快肿瘤生长2〜3倍，强烈提示内源性血管生成抑制因子可以作为内皮细胞特异性肿瘤抑制因子。抑瘤蛋白与血管生成之间的相关性可以通过经典的抑癌基因P53做好的说明。

P53通过增加TSP-1的表达,抑制VEGF和碱性成纤维细胞生长因子,以及降解HIF-1,阻断下游VEGF表达，从而抑制血管生成。新的证据提示，在持续缺氧的状态下，P53可以间接下调VEGF的表达，这种作用是通过P21依赖性的视网膜母细胞瘤基因（Rb)通路实现的。此外，P53介导的血管生成抑制也可能部分通过内皮抑素和肿瘤抑素的抗血管生成活性实现。

出国医疗机构爱诺美康介绍，这个标志性的发现，清楚地表明P53不仅控制细胞增殖，也能通过酶动员这些内源性血管生成抑制蛋白抑制EC被招募到休眠的、微小的肿瘤而抑制血管生成，从而防止转换到血管生成表型。这些内源性血管生成抑制剂可抑制原发性肿瘤生长的这一发现，增加了这种抑制剂也能减缓肿瘤转移的可能性。确实，血管抑素抑制血管生成能显著降低转移扩散率。