美国看病：EGFR是肺腺癌中发生突变的原癌基因之一

EGFR是肺腺癌中发生突变的原癌基因之一，是一种跨膜受体酪氨酸激酶，通过与其配体EGF家族成员之一结合而被激活。美国看病机构爱诺美康了解到，EGFR激活性突变导致酪氨酸激酶结构性激活，下游通路磷酸化，导致不受控制的细胞增殖、侵袭和转移。

2004年，研究人员首次注意到对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI)，如厄洛替尼和吉非替尼有持续而明显反应的患者，在EGFR受体酪氨酸激酶结构域存在突变。

美国看病机构爱诺美康了解到，这种突变频率各有不同，在北美及欧洲，肺腺癌患者中的比例约占10%，而在亚洲患者中高达50%。EGFR的21号外显子发生的L858R(亮氨酸突变为精氨酸）突变和19号外显子上短的框内缺失是肺腺癌中，常见的激活突变，出现于约90%的病例中。

EGFR基因突变

EGFR激活突变不仅可预测患者较长的生存期（任何治疗方法），而且可以预测对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。也存在一些其他EGFR基因突变，其中一些对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的反应与19号外显子缺失和L858R突变相似，包括L861Q和G719X突变。

外显子插入突变

一项研究对超过1000名肺腺癌患者EGFR进行序列分析，发现27名（2.5%)患者携带20号外显子插入突变，约占EGFR突变类型的9%。

这些突变发生的患者具有与19号外显子和21号外显子经典激活突变相似的表型；然而，EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂治疗并没有明显的效果，预后与野生型EGFR突变患者更类似。主要的研究领域集中在EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制。

体外实验和对治疗后病情依旧进展的患者再次活检表明，存在两种普遍的耐药机制，即继发性EGFR变异和非EGFR旁路机制。约50%的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂抵抗的产生源于第二个位点突变，20号外显子的T790M突变。其他非EGFR酪氨酸受体激酶抑制剂抵抗机制包括MET扩增，PIK3CA突变和组织学类型向小细胞肺癌转变T790M突变在生殖细胞中也被发现有低频存在，且似乎增加独立于吸烟因素的肺癌发生风险。

ERBB2

ERBB2[又称为人表皮生长因子受体2(HER2)/neu]和EGFR都是erbB受体家族成员。在约20%的非小细胞肺癌患者中高表达，在2%〜4%的病例中存在扩增。约2%的非小细胞肺癌患者被确认存在ERBB2突变，包括位于20号外显子，通常在776密码子附近，有3〜112个碱基的框内插入。

一项荟萃分析显示，ERBB2高表达是非小细胞肺癌患者不良预后的指标,但扩增和突变似乎没有预后意义。早期的靶向疗法研究基于ERBB2过表达挑选患者，大部分都不成功,然而，近期的数据表明，曲妥珠单抗，一种针对ERBB2的重组人源化单克隆抗体，可能对ERBB2突变型的肺腺癌有效。另外，靶向ERBB2的不可逆的酪氨酸激酶受体抑制剂正在进行早期的临床试验。

长和生存通路的激活，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)、STAT3和PI3K/AKT通路。ROS1的重排发生于1%〜2%的非小细胞肺癌患者中，大多数组织类型为腺癌患者、较年轻患者和从不吸烟的患者。体内外研究表明，选择性ALK抑制剂对携带ROS1易位的患者同样有效。RET在非小细胞肺癌中的重排只在2011年的一项研究中有描述，与KIF5B产生融合蛋白。

随后，CCD6、NCOA4、TRIM33也被发现可以与RJET融合。与ALK的易位相同，RET融合伴侣包含双螺旋结构域，可形成一个二聚体单位，与融合蛋白形成配体非依赖性的同源二聚体，通过自体磷酸化结构性激活RET激酶活性。类似于ALK和ROS1，RET融合与无吸烟史、组织学腺癌特征相关，此类人群发生频率较未经筛选的所有受试人群高1%。其他药物如卡博替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、凡德他尼和帕纳替尼正在患者人群中进行评估。