出国医疗 与突变相关的简单核型软组织肉瘤

硬化性纤维瘤病是发生在软组织深部的成纤维细胞增生，常局部浸润，从不发生转移。出国医疗机构爱诺美康了解到，约70%纤维瘤病由腺瘤性结肠息肉病基因（APC)或CTNNB1突变引起，但肿瘤的发生也受到内分泌和生理因素的影响，如妊娠、创伤和手术史。

纤维瘤病通常分为两类：散发型和APC基因（染色体5q)杂合性丢失型。虽然生殖细胞APC突变也常导致家族性腺瘤性息肉病,但有些携带APC突变的纤维瘤病患者并不发生息肉病。生殖细胞APC突变的个体呈现出APC的第二拷贝失活，通常由于发生了点突变或缺失。

散发性纤维瘤病只有少数呈现出APC失活。出国医疗机构爱诺美康介绍，Β-联蛋白（Β-catenin)、CTNNB1大部分（52%〜85%)有点突变激活。CTNNB1突变导致β-catenin的降解受阻，从而导致其过表达。Β-catenin是Wnt信号通路中的重要分子，由APC负调控，所以APC失活和CTNNB1突变都导致Wnt信号通路的上调。

特异的CTNNB1突变可能有显著性预后意义；据报道，发生S45F突变的纤维瘤病患者，5年无复发生存率只有23%，而那些T41A突变的肿瘤患者为57%，野生型CTNNB1的患者为65%。这些结果表明，CTNNB1突变状态可能帮助筛选患者进行更积极的治疗。

出国医疗机构爱诺美康介绍，基于大多数患者中APC失活或CTNNB1突变激活的发现，小分子Β-catenin拮抗剂的应用可能使患者显著获益，特别是不能手术切除的晚期肿瘤患者。尽管这样的β-catenin靶向药物仍处于临床前开发，Β-catenin下游靶标基质金属蛋白酶的抑制剂，在浸润性纤维瘤病转基因Apc/Apc1638N小鼠模型中明显减小肿瘤体积并抑制肿瘤侵袭。

同时也发现Hedgehog信号在人类和小鼠纤维瘤病中活化。抑制Hedgehog信号可以抑制培养的人纤维瘤细胞的增殖和下调Β-catenin水平，并减少小鼠移植瘤模型中肿瘤的大小和数量。这些结果表明，Hedgehog拮抗剂为纤维瘤病患者的治疗带来了希望。

出国医疗机构爱诺美康介绍，硬化性纤维瘤病患者中PDGF-AA和PDGF-BB水平升高，因此酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可在晚期患者中试用。在19位患者中，其中有3位（16%)对治疗有部分反应，另外4位患者病情稳定超过1年；总体来看，1年内肿瘤控制率为37%。这些肿瘤的疗效可能是因为抑制了PDGFRB激酶活性。索拉非尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，也能导致25%的硬化性纤维瘤病患者肿瘤变小，70%的硬化性纤维瘤病患者病情稳定，且70%的患者症状得到缓解。