MYC、CDK8和细胞生长、代谢的控制

MYC和CDK8基因在结直肠癌中很少突变，但有10%的病例有基因扩增，在高达25%的病例有拷贝数和表达的中度增加。出国就医机构爱诺美康了解到，异常MYC基因调控可以解释GWAs研究提示的风险等位基因位点rs6983267。MYC的表达不仅是Wnt信号的结果'也可以解释APC基因突变小鼠肠道中大部分致瘤效应。CDK8,一个复合体的细胞周期蛋白依赖性激酶成分，与转录因子一起作为基础转录机制，与MYC类似，调节成千上万的基因，包括那些细胞代谢、增殖和自我更新必需的基因。

出国就医机构爱诺美康了解到，MYC基因是目前至为广泛研究的一种核内癌基因，MYC基因家族包括3个主要成员C- Myc、N- Myc和L- Myc。其中C- Myc至早被鉴定，是禽类骨髓细胞瘤病毒转化序列的细胞同源物。目前对于L-Myc 的作用仍了解甚少。N-Myc的表达具有组织特异性，可以在小鼠发育中替代c-Myc。

原癌基因MYC是大量生长促进信号传导通路的交叉汇合点，也是许多配体-膜受体复合物下游的即刻早期应答基因（immediate early response gene）。MYC的表达受到高度的控制，其表达水平受到大量近端启动子区域内的转录调控模体相关机制的严格调控。

Myc调控细胞生长和增殖

(A) MYC原癌基因位于受体信号转导通路的下游，这些信号对MYC基因进行正向或负向调控。MYC生成转率因子Myc，Myc进而与Max形成二聚物结合到靶向DNA序列或E盒（E boxes，带有5-CANNTG-3序列）上调控与细胞生长和增殖有关的基因转录。WNT信号与APC一起负调控β-catenin，β-catenin核易位可参与反式激活MYC，因此APC缺失会导致组成性的致癌MYC表达。

(B)当发生基因扩增、染色体易位或上游调控因子如APC缺失导致MYC调控失常时，MYC的表达可引起53 或Arf检查点激活。p53或 Arf突变失去对MYC的检查点调控，可引发MYC的全部致癌潜能。

早期研究致癌逆转录病毒引起暴发性鸡肿瘤为发现MYC铺平了道路，从而鉴别出了引起髓细胞瘤病的v-myc致癌基因。在宿主基因组中V-myc的同源序列就是 c-myc。尽管寻找类似的人类逆转录病毒无法概括人类癌症中的逆转录致癌基因，但也有研究发现人类MYC通常在伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）中因平衡染色体易位而发生改变，因此是一种真正的人类癌基因。MYC经常在多发性骨髓瘤中发生易位，也是在各种不同人类癌症中扩增程度至高的癌基因之一。有研究表明人类结肠癌中Wnt-APC信号缺陷可促进TCF转录激活MYC。在T细胞白血病中MYC处于失控Notch信号通路的下游。因此在通往癌症的道路上至常见到MYC的改变。

除了在肿瘤形成中的作用，MYC还可以与Sox2、Oct4和 KLF4一起共同将成纤维细胞重编程到多能干细胞状态。基于它在细胞生长、增殖、肿瘤形成和干细胞中的中心作用，作者Chi V. Dang在文章中表示他带着以下的这些关键问题，例如MYC的蛋白质产物Myc的分子功能是什么？MYC如何促成了肿瘤形成？MYC原癌基因与在各种人类癌症中发现的失控形式之间的差异？MYC或Myc的靶基因能否成为癌症治疗的靶点？向我们回顾总结了当前对于MYC的了解。

出国就医机构爱诺美康了解到，CDK8基因在癌细胞缺氧条件下能够激活许多其他基因的表达。为了更好地适应缺氧环境，癌细胞必须改变其自身的能量代谢方式，更多地通过糖酵解来进行供能。事实上，许多癌细胞的糖酵解供能在生长和分裂的过程中便得到了永久性的增加，即使是在氧气充足的条件下，癌细胞也能通过糖酵解来进行供能。

通过对CDK8as/as HCT116细胞的改造，研究人员特异性地关闭了结直肠癌细胞中的CDK8基因，他发现当癌细胞的CDK8基因无法表达时，癌细胞内的糖酵解途径便难以得到激活，此时的癌细胞便只能摄取和利用更少的葡萄糖。通过这一实验，研究人员证实了对CDK8基因活性的阻断能够在极大程度上降低癌细胞的葡萄糖利用率。

对CDK8和糖酵解的双重阻断

出国就医机构爱诺美康介绍，基于CDK8基因在癌细胞糖酵解过程中的这一作用，我们认为CDK8活性受损的细胞对糖酵解阻断药物应该更为敏感。在理论上，CDK8阻遏药物和糖酵解阻遏药物的联合使用能够比单独使用其中任何一种药物具有更好的疗效。

“这些都是令人兴奋的发现，Warburg效应和随之而来的葡萄糖上瘾是癌组织的一个显著特征，这一特征同样也能够帮助临床医生和研究人员区分癌细胞和其他大多数正常细胞。因此，阻断CDK8活性的药物与阻断糖酵解的药物在杀死癌细胞的过程中对正常细胞应该也是没有有害影响的。”Espinosa说。

在结直肠癌中CDK8的激活与β-catenin特别相关。确实，虽然APC、CTNNB1，可能还有RSPO的突变启动结肠腺瘤的发生，但也有其他遗传事件在结直肠癌中增强WNT活性。因此扰乱这一很重要的信号通路和（或）其下游效应基因MYC，在结直肠癌的治疗中可能是必要的，但同时也是艰巨的挑战，部分是因为这需要在常规药物靶点下游干扰蛋白和蛋白的交互作用。