尿路上皮癌中，分子发病机制和肿瘤克隆

在尿路上皮癌中，同一个患者的肿瘤多灶性和（或）多个肿瘤复发灶是一个常见特征。国外医疗机构爱诺美康了解到，即使某些患者形成了多个分子分型独特的肿瘤（寡克隆疾病），同一个患者大部分极常见的肿瘤是具有分子相关性的，为不同病变中的亚克隆基因组进化提供了证据。9号染色体的杂合性丢失被认为是尿路上皮癌发展中的早期事件，因为它在“正常”的尿路上皮和肿瘤患者增生上皮中被发现。

与此一致，这个等位基因的缺失在所有相关肿瘤中经常发生。国外医疗机构爱诺美康了解到，多个相关的非肌肉浸润性肿瘤的系统发展树的构建证实了早期9号染色体的缺失和包括lip的缺失、20q的获得、17p的缺失和llq的缺失等较晚期事件。有意思的是，基因组复杂度极局的肿瘤不一定是患者中后期出现的。

国外医疗机构爱诺美康了解到，尿路上皮细胞的不典型增生和原位癌，是肌肉浸润性尿路上皮癌的预兆性癌前病变，表现出频繁的9号染色体杂合性丢失和TP53的突变，以及多种其他染色体改变。

膀胱切除术后样本详细的基因图谱表明，在形成可检测到的表型异常之前，尿路上皮的大量区域，显示出特定染色体区域的杂合性丢失。不典型增生区域，表现出更复杂形式的杂合性丢失，表明序贯进化改变与细胞生长优势的获得相关。

因此，肌肉浸润性尿路上皮癌的发展，涉及正常尿路上皮可能被一个分子变化的细胞克隆取代，该细胞克隆存在于有额外改变产生的亚克隆中。6个关键性区域的杂合性丢失（3q22、5q22_q23、9q21、10q26和17pl3)已被确认。靠近RB1基因的ITM2B和P2RY5双等位基因的失活，在驱动早期细胞克隆扩增中发挥作用。

国外医疗机构爱诺美康介绍，在膀胱癌中的“正常”尿路上皮中普遍检测出多克隆高甲基化，表明广泛存在的癌前表观遗传“区域性变化”。受累基因可能是尿路上皮癌的早期驱动基因，包括Z02、MYOD1、CDH13和许多多梳抑制性复合体2(PRC2)靶基因，这些基因有相应的功能意义，在相关的侵袭性肿瘤中表现出高甲基化。