幽门螺杆菌感染和其他宿主环境因素的作用

作为一种共生的生物，幽门螺杆菌感染在世界各地广泛流行。美国就医机构爱诺美康了解到，尽管其被世界卫生组织划分为一级致癌物，但幽门螺杆菌感染并非一定导致胃癌。这强调了其他因素的重要性，如幽门螺杆菌的毒力、环境和宿主因素，以及遗传多态性（如一种强效胃酸分泌抑制剂一IL-1P基因中的多态性）。

也有报道表明，A型血型与胃癌相关。幽门螺杆菌可黏附于Lewis血型抗原，提示这是增加胃癌风险的一个因素74。胃癌患者与对照组献血者人群相比，一个黏蛋白基因Mucl的小变异等位基因型与胃癌相关。EB病毒感染已在某些类型（淋巴上皮样性）的胃癌中被关注，尽管它的重要性尚不清楚。

分子遗传学改变

美国就医机构爱诺美康了解到，与食管鳞状细胞癌、食管腺癌、胰腺癌和结肠癌这些存在某些癌基因与抑癌基因高频率改变的肿瘤相比，散发的胃癌中未观察到这些基因如此高频率的改变。一个相当普遍的改变是DNA错配修复基因改变引起的微卫星不稳定性（表KU)。在胃癌的一个亚型中，可以发现微卫星不稳定及相关的TGF-β II受体、IGFR II、BAX、E2F-4、hMSH3和hMSH6基因的改变。在13%〜44%的散发型胃癌中发现微卫星不稳定。肠型胃癌中发生高频率的微卫星不稳定，淋巴结的受累较少，有较强的淋巴细胞浸润，并有较好的预后。这与Lynch综合征相关的结肠癌相似。

在大多数胃癌中都出现了p53抑癌基因的改变。对胃癌中P16启动子区域的研究发现，41%表现出CpG岛甲基化。许多启动子区域高甲基化的病例表现出高度微卫星不稳定性表型和包括hHLHl启动子在内的多个位点的甲基化。

在胃癌中，E-钙黏蛋白通过点突变、等位基因缺失或启动子甲基化而下调。另外，在上皮-间质转化中，E-钙黏蛋白的转录可被Snail与Slug等转录因子沉默。不过，目前尚不清楚上皮-间质转化在胃癌形成中是否如乳腺癌等其他肿瘤，是一个重要的过程。

通过PCR和免疫组织化学分析，其他一些癌基因和抑癌基因的改变在相当小的一部分胃癌中有报道，但由于使用方法的差别和缺乏统一的质量控制，这些观察不太引人关注。癌症基因组图谱（CGTA)联盟正在进行胃腺癌的深度测序，不久的将来应该会有新的观点。

胃癌的模型

近几年，胃癌的遗传工程小鼠模型迅速涌现，发现了Wnt信号激活并诱导的下游效应分子、P53基因的失活、APC基因的失活、Smad4的失活及胃泌素均是胃癌发生的关键因素。美国就医机构爱诺美康介绍，在各种小鼠模型中，证实了幽门螺杆菌的伴随感染促进了胃癌的发生。此外，骨髓干细胞的募集可能增强了幽门螺杆菌感染在胃癌形成中的影响。近期，已经在小鼠中证实IL-lp的过表达，伴随不成熟的骨髓细胞（也称为骨髓来源抑制细胞）的募集可导致胃炎和胃癌97。