高分化脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤

国外基因表达谱分析表明，分化良好的脂肪肉瘤和DDLS中细胞周期和检查位点信号通路被活化，国外看病机构爱诺美康了解到，该位点信号通路包括CDK4、MDM2、CDK1、CDC7、TOP2A、PRC1、PLK1和cyclinBl、cydin B2和cydin E2的上调，这些分子可以作为治疗的靶标。

事实上，nmlin-3a是一种MDM2癌基因选择性拮抗剂，在一定浓度下能诱导DDLS细胞系凋亡和抑制其增殖，但不会影响正常的脂肪来源的干细胞。此外，国外看病机构爱诺美康介绍，PD0332991是CDK4/CDK6的选择性抑制剂，通过诱导DDLS细胞系和异体移植瘤的G,细胞周期停滞和促进衰老而抑制其病情进展。PD0332991的II期临床试验表明，在CDK4扩增的脂肪肉瘤患者中，66%患者12周内病情无恶化，其中部分有影像学的反应证据及病情稳定期延长。这些结果为高分化脂肪肉瘤和DDLS患者临床应用MDM2拮抗剂和CDK4抑制剂提供了合理的依据。

多形性脂肪肉瘤

多形性脂肪肉瘤占全部脂肪肉瘤的5%，是极少见的脂肪肉瘤亚型。它的特点是染色体数量多和染色体复杂重排，且有许多不可识别的标记染色体和非克隆改变。高分辨率的单核苷酸多态性（SNP)芯片分析表明存在多个区域显著的拷贝数的扩增和缺失。

在约60%的肿瘤中发现其极常见突变区域是涵盖抑癌基因RB1的13ql4.2-ql4.3区域。另外一个极常见的改变是涵盖TP53基因的17pl3.1的缺失。RB1和TP53两者的缺失是半合子缺失的混合物，少数则是纯合子缺失。此外，17%的肿瘤中均发现了TP53的点突变22。在TP53突变的细胞中，通过nutlin-3a对MDM2的拮抗作用可增强化疗的敏感性146,这些表明nutlin-3a联合化疗对TP53突变的多形性脂肪肉瘤患者有潜在的应用前景。另外，激活突变TP53的小分子药物如PRIMA-l(APR-246)147目前也正处于I期试验。

国外看病机构爱诺美康介绍，SNP分析得出的1/3基因改变是17qll.2的缺失，其涵盖抑癌基因NF1。24例多形性脂肪肉瘤患者中，有9例（38%)发生NF1缺失，其中包括1例纯合性丢失和2例非丢失等位基因突变。因为NF1功能丧失可以激活RAS和mTOR通路，频繁的NF1变异表明MEK或mTOR抑制剂可能具有临床应用价值。