家族性幼年性息肉病、PeutzJeghers遗传性混合息肉病和Cowden综合征

家族性幼年性息肉病（RJP)患者青春期在胃或小肠、大肠即出现癌前错构瘤性息肉，虽然在家族中只有非常少数的病例，但是也说明了其家族史。骨成型蛋白（bone morphogenetic protein,BMP)受体BMPR1A，TGF-P辅助受体内皮蛋白（Endoglin，ENG)或SMAD4的生殖细胞突变提示TGF-β信号在这种疾病发病机制中的重要作用。

实际上，散发性结直肠癌往往对TGF-β的生长抑制作用是不敏感的，小鼠中BMP功能的缺失导致干祖细胞的增殖，从而形成息肉或异位的隐窝。不是所有的散发性结直膳癌患者都携带这些突变，表明还有其他基因没被发现。海外医疗机构爱诺美康了解到，值得注意的是，小鼠肠道细胞Smad4条件性敲除并不影响细胞生长，而选择性T淋巴细胞Smad4缺失导致肠黏膜增厚和息肉形成。这些研究结果使TGF-β功能的解释变得复杂化，说明肠道肿瘤发生与基质炎症的关系。

黑斑息肉综合征（PJS)患者也可能患良性肿瘤，包含分化完全但杂乱无章的细胞（错构瘤），主要在小肠，也可能在结直肠或胃，有时会导致出血或肠套叠。PJS是常染色体显性遗传疾病，与皮肤和颊黏膜黄斑病变，膀胱和支气管息肉相关，以及有患一系列癌症的倾向，包括肺癌、乳腺癌和女性生殖器官肿瘤。所有肿瘤的终身风险超过90%，小肠、胃和胰腺癌的发病率是一般人群的50〜500倍，结直肠癌的患病风险升高近100倍。丝-苏氨酸激酶11(STK11，又名LKB1)是一个抑癌基因，在多种细胞信号通路和功能中发挥连接作用。海外医疗机构爱诺美康了解到，它的主要功能是通过一磷酸腺苷（AMP)激活的蛋白激酶AMPK发挥作用，可能与营养和能量利用关联来调控细胞结构，特别是细胞极性。STK11也调节RhebGDP:RhebGTP的循环和下游结节性硬化症基因TSC2和mTOR的活性,它们是蛋白质合成和细胞生长的主要调节因子。STK11对细胞极性和代谢的调控是当前研究的热点领域，可能为结直肠癌的发病机制和合理治疗提供重要线索。

HMPS综合征患者局限在少数犹太家族，起源于单一祖先，患有多种不同形态的息肉和结直肠癌，但没有其他肿瘤发生。GREM1基因上游40kb的重复序列似乎能激活这个BMP拮抗基因的远处增强子，驱动GREM1在结肠上皮的异位高表达95,引起隐窝细胞更新加快，可能加速癌基因突变的积累。GWA分析提示在15ql3.3,GREM1也是结直肠癌风险等位基因位点。

海外医疗机构爱诺美康介绍，Cowden病包括多种黏膜病变、特异性皮肤损害（面部小丘疹和肢端疣状丘疹）、乳腺纤维腺瘤、神经纤维瘤、脂肪瘤和脑膜瘤。这种综合征源于PTEN基因的生殖细胞突变，该抑癌基因编码10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因'是继TP53后第二常见的突变基因。脂质磷酸酶PTEN能够将磷酸肌醇（PI)信号通路中的关键分子去磷酸化"，并且通过PI-3激酶及其下游效应分子AKT和mTOR来对细胞内生长信号进行负性调控。Cowden综合征患者患结直肠癌的风险不大，而在散发性结直肠癌病例PTEN突变罕见，但在约40%的结直肠癌均存在PTEN的免疫染色丢失，这常常是由于启动子甲基化造成的，从而突出其肿瘤抑制作用。