丝氨酸-苏氨酸激酶，RAF蛋白在生理信号转导中的作用

RAF蛋白（ARAF、BRAF和CRAF)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其包含RAS-RAF-MAPK通路关键信号效应因子。海外看病机构爱诺美康了解到，这些蛋白质的每一种都可能在生理信号转导中起作用，但是在黑色素瘤的发病机制中BRAF发挥中心作用。

海外看病机构爱诺美康了解到，在40%〜45%的皮肤黑色素瘤患者中，检测到BRAF的体细胞热点突变，使它成为目前为止，该疾病中检测到的常见的致癌性异常，约95%的体细胞热点突变导致蛋白质中，第600位缬氨酸被取代。

海外看病机构爱诺美康介绍，常见的突变（约70%的BRAF突变）是T—A颠换，导致缬氨酸变为谷氨酸（V600E)。虽然T—A颠换不是典型的，与紫外线诱导损伤相关，BRAF(V600E)突变，更常见于间歇性暴露于紫外线的位置，所产生的黑色素瘤组织。其他的碱基置换，特别是黑色素瘤中，约20%的BRAF突变中的V600K突变，在具有慢性日光损伤（CSD)的黑色素瘤中更常见，尽管在CSD的黑色素瘤中，BRAF的总体突变率比没有CSD肿瘤的总体突变率低。

BRAF(V600)突变是黑色素瘤中的早期事件，因为它们也存在于大多数良性和发育不良的痣中（≥80%)。除了影响V600的突变之外，在患者中，也在BRAF中超过20个其他位点检测到体细胞事件影响，但总体上它们是不常见的（总计约5%的患病率）。

在MAPK通路中，BRAF是RAS下游的直接靶分子。海外看病机构爱诺美康介绍，在体外BRAF(V600E)突变和V600位点的其他碱基，置换使体外激酶活性被诱导增加200倍。BRAF中影响其他位点的突变，可具有高、中或低等的催化活性。然而，所有这些突变引起MEK和ERK信号活性增加。这可能发生在低活性突变体中，因为构象变化促进BRAF与其他RAF异构体，如CRAF形成异源二聚体，与RAS蛋白形成多蛋白复合物24。值得注意的是，BRAF(V600)突变和NRAS突变，在新诊断的黑色素瘤中是相互排斥的，但是，已经观察到NRAS突变与非激活性BRAF突变的共存现象。